近期，英国学者Mine Esencay和 Bashar Hamad在《Nature Reviews Drug Discovery》上共同撰文对慢性淋巴细胞白血病(CLL)的未来予以展望。他们介绍到：CLL是最常见的白血病之一，好发于老年人群。2015年，仅仅在美国估计就有14 620例新诊断的CLL患者，其中有4650例患者最终死于该疾病。(Nat Rev Drug Discov.2015,14(6):381-382)

CLL是一类生物异质性疾病，并以各种致癌和抑癌基因的突变和畸变为特点，包括了17p的缺失、免疫球蛋白重链基因超突变和p53失活等。很多高危患者是患有难治或复发(R/R)的CLL。异基因造血干细胞移植仍然是治愈CLL的唯一方法，但不幸的是大多数患者不适合进行移植。

目前的治疗方法

生命体征好的患者可以接受标准的一线治疗方案FCR方案，即两种化疗药物氟达拉滨和环磷酰胺与CD20特异性抗体利妥昔单抗(利妥昔单抗，罗氏公司)(能够选择性的杀伤B细胞)的联合应用。根据患者的年龄和本身的合并症，如果不适合FCR方案，可以选择包含烷化剂苯达莫司汀(盐酸苯达莫司汀，Teva公司)和苯丁酸氮芥的替代治疗方案，或者是单用苯达莫司汀或利妥昔单抗的治疗方案。然而，大多数患者最终会复发。在CLL的治疗中，尽管利妥昔单抗已被确定为一种有效的治疗选择，但是仍然需要提高其临床活性，尤其是对于老年患者、伴有合并症的患者和细胞遗传学较差的患者。

随着对CLL发病机制的深入研究，目前引进了一些新型靶向治疗药物，这使得CLL的治疗前景发生了重大变化。第一个靶向治疗药物是依鲁替尼(Imbruvica，AbbVie公司)，一种针对Bruton酪氨酸激酶(BTK)的小分子抑制剂。一项众所周知的Ⅲ期临床试验使得美国食品与药物监督管理局(FDA)于2014年2月同意依鲁替尼应用于已经治疗过的CLL患者，同样也适用于17p缺失的患者。依鲁替尼的卓越疗效、安全性和非常方便的口服方法使得它成为最有前景的药物之一，并且将会进一步调整CLL的治疗模式。2014年6月，另外一种靶向治疗药物，磷酸肌醇3激酶б(PI3Kδ)抑制剂Idelalisib(Zydelig，吉利德)成为第二种口服的小分子药物，并获得FDA的批准应用于CLL。具体地讲，CLL复发的患者可以采用Idelalisib和利妥昔单抗联合使用的方案。尽管Idelalisib有一个加框警告，但是它仍然具有卓越的治疗效果，这要归功于它在Ⅲ期临床试验中获得的特别疗效。利妥昔单抗之后的一个药物是Obinutuzumab(Gazyva，罗氏公司)，它是CD20特异性抗体，主要与苯丁酸氮芥联合用于初治的CLL患者。在Ⅲ期研究CLL11中，Obinutuzumab联合苯丁酸氮芥较利妥昔单抗联合苯丁酸氮芥，获得了更加显著的改善。Ofatumumab(Arzerra，Genmab/诺华公司)是另外一种CD20特异性抗体，已经获得批准与苯丁酸氮芥联合用作一线治疗方案，并用于对氟达拉滨和阿伦单抗(Campath，Genzyme公司)耐受的患者。阿伦单抗是CD52特异性抗体，虽然现在已经不再销售，但是它仍然可与其他药物联合用于适宜的患者。

新兴的治疗方法

一些临床试验致力于研究CLL的新型治疗药物和联合使用方案(表1)。最有前景的药物之一是Duvelisib(IPI-145)，它是Infinity公司和AbbVie公司共同推出的产品，是PI3Kδ和PI3Kγ的口服抑制剂。PI3Kδ和PI3Kγ是同工酶，它们或许在恶性B细胞的生长和存活中能发挥互补的作用。Ⅰ期研究中，Duvelisib在已接受过大剂量治疗的难治或复发CLL患者中获得了显著的缓解率，并且细胞遗传学较差的患者也有缓解。这使得DUO这项Ⅲ期研究得以继续进行，它是目前评估Duvelisib对难治或复发 CLL患者疗效的临床试验。预计在2015年下半年完成此项研究。已经进入Ⅲ期临床研究的另一种药物是Venetoclax(ABT-199、GDC-0199)，是AbbVie公司和罗氏公司共同研发的。这种药物是一种口服的、BCL-2的选择性抑制剂，它可以调节细胞的凋亡。先前的临床研究提示Venetoclax与利妥昔单抗存在协同效应。事实上，Ⅰb期临床研究中Venetoclax与利妥昔单抗联合使用获得了88%的客观缓解率和31%的完全缓解率。一项关键性的Ⅲ期临床试验正在评估Venetoclax联合利妥昔单抗对比苯达莫司汀联合利妥昔单抗在难治或复发CLL患者中疗效。如果Venetoclax在这群难治的人群中获得了持久的缓解率，那么这项临床研究将会使Venetoclax脱颖而出。但是，仍然有必要长期监测，从而降低肿瘤溶解综合征的发生率。

在Ⅱ期研究中得到的令人鼓舞的数据是CD20特异性单抗Ublituximab(TG-1101)，这个药物在高危CLL患者中获得了95%(19/20)的客观缓解率。TG治疗研究目前已经开启Ⅲ期临床研究并开始招募患者了，旨在评估Ublituximab联合依鲁替尼对伴有高危遗传学特征的CLL经治患者的疗效，这种高危遗传学特征包括17p缺失、11q缺失和(或)p53突变。药物公司同样认为Ublituximab联合其PI3Kδ抑制剂TG-1202在已接受大剂量治疗过的高危CLL患者有潜在的疗效。

Celgene公司和德国CLL研究组合作，以评估免疫调节剂来那度胺用于维持治疗是否能够延长那些一线治疗后既有早期进展的、高危CLL患者的无进展生存期，来那度胺正在市面上用于多种血液系统肿瘤的治疗。试验结果预计能够阐明这种维持治疗的机制，因为这种治疗模式在CLL的管理中仍然是一个新的概念。

Gilead公司研发的Entospletinib(GS-9973)正在难治或复发CLL患者中进行Ⅱ期临床研究。Entospletinib是一种口服药物，是一种选择性脾酪氨酸激酶SYK抑—靶向B细胞内激活信号传输的关键蛋白。在这项Ⅱ期研究中，CLL这一组中表现出Entospletinib单药治疗的临床活性和可接受的药物毒性。但是，其与PI3Kδ抑制剂Idelalisib联合使用时的药物毒性太大，使得该方案被中止。

研究者认为CD19能够调节下游信号通路，使得CD19这个B细胞谱系特异性抗体成为CLL靶向治疗中颇具吸引力的有效标点。MedImmune公司/阿斯利康和MorphoSys公司都在促成这种治疗方案，并将其分别联合MEDI-551和MOR-208。这些药物都是CD19特异性的人源化单克隆抗体，作用是增强抗体依赖性的细胞毒作用。

Angstrom制药公司正在开展一项小型的Ⅱ期临床试验，以测试他们的主导产品A6在不适合采用FCR方案或本身没有意愿接受化疗的初治CLL患者中的应用。A6是一种多肽，它与细胞膜表面上的CD44结合。已有研究证实CD44能够调节涉及CLL细胞存活、迁移和侵袭的信号通路。

Olaptesed pegol(NOX-A12)是一种经修饰的寡核苷酸类药物，它可靶向趋化因子CXCL12/SDF-1，由NOXXON公司研发。在血液系统恶性肿瘤中，CXCL12的中和作用可以动员恶性细胞从骨髓迁移到外周血中，这样使得疾病更容易治疗。因此，目前正在研究NOX-A12联合苯达莫司汀和利妥昔单抗用于治疗复发的CLL患者。从2014年一直正在进行的Ⅱa期临床试验的数据显示，NOX-A12的治疗相比历史研究而言获得了可喜的客观缓解率和完全缓解率。

正在研发的关于CLL的其他药物是Vismodegib(罗氏公司)和Sapacitabine (Cyclacel公司)。 Vismodegib是一种SMO跨膜受体抑制剂，目前已经得到批准应用于基底细胞癌的治疗(商品名为Erivedge)。罗氏公司和淋巴瘤学术研究机构合作，正在进行一项名为VISMOLY的Ⅱ期临床试验以评估Vismodegib在难治或复发CLL患者中的缓解率。Sapacitabine是一种核苷类似物的前体，干扰DNA的合成。目前正在进行的Ⅱ期临床试验将其与环磷酰胺和利妥昔单抗联合使用。

市场前景

目前CLL的药物市场价值是22.4亿美元(图1)，是过去五年的4倍，复合年均增长率达23%。利妥昔单抗占据CLL市场的主导地位，在2014年的销售额估计为13.7亿美元，占据了市场的61%。同期，依鲁替尼的收益是4.25亿美元，而苯达莫司汀在CLL的收益是3.1亿美元。

(编译 韩宇 审校 邵宗鸿)