Ⅲ期临床试验HELIOS研究入组先前经治疗的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)患者，评估了口服依鲁替尼+BR(苯丁酸氮芥+利妥昔单抗)对比安慰剂+ BR治疗的疗效，发现前者将疾病进展风险降低了80%。因该研究于2015年3月的期中分析显示达到了主要终点，试验被揭盲，安慰剂+ BR组的患者被准许转移至依鲁替尼+ BR组。在2015美国临床肿瘤学会年会上，这一研究的主要作者、梅奥诊所的医学教授Asher Chanan-Khan介绍，这是CLL历史上最重要的一个转折点，CLL患者的治疗不再是BR而是应用依鲁替尼+BR。(2015年美国临床肿瘤学会年会，摘要号LBA7005)

HELIOS研究纳入578例患者，均为可评估的复发/难治性CLL/SLL患者，中位年龄为64岁，既往治疗次数的平均数为2，随机分配接受依鲁替尼(每天口服420 mg)+BR治疗(289例)或安慰剂+BR治疗(289例)，依鲁替尼组和安慰剂组分别有83%和78%的患者完成6个疗程的BR治疗。17号染色体缺失(定义为20%以上的细胞存在该情况)的患者不被纳入该研究。主要终点是无进展生存期(PFS)，次要终点是总生存期(OS)和总缓解率(ORR)。当发生50%的事件时开展期中分析。

该研究发现，死亡风险比为0.7，P值为0.025，两组患者的差异具有非常显著的统计学意义。在该回顾期间内，安慰剂组有31%的患者(90例)出现疾病进展，并按照预定的研究设计被交叉至依鲁替尼组继续接受治疗。中位随访17.2个月，依鲁替尼+BR组患者的中位PFS显著长于安慰剂+BR组的，分别为尚未达到和13.3个月(HR=0.203，95%CI 0.150～0.276，P<0.0001)，且该PFS结果与高危亚组一致。

Chanan-Khan教授评论PFS数据时说：“简直不能获得比这更好的HR数据了，很高兴在改变疾病进程的早期就能看到如此有效的治疗结果。PFS曲线在研究4个月时开始有区别，这是应用依鲁替尼可迅速起效的有力证明”。

依鲁替尼组与安慰剂组患者的总缓解率分别为82.7%和67.8%，完全缓解率(包括血细胞计数恢复的缓解)分别为10.4%和2.8%。总生存期分析显示，降低37%死亡风险不具统计学意义(P=0.0598)。Chanan-Khan认为，试验揭盲后，安慰剂组的患者被允许进入依鲁替尼组从而干扰了总生存期数据。两组毒副反应数据是相似的，依鲁替尼+BR组的安全性数据与既往报道的BR和依鲁替尼的数据是一致的。而每一个单药的不良反应都是可以耐受的。依鲁替尼组和安慰剂组最常见的不良反应为嗜中性粒细胞减少症(58.2% vs 54.7%)、恶心(36.9% vs 35.2%)、腹泻(35.5% vs 23.7%)、血小板减少症(30.7% vs 24.4%)、发热(24.7% vs 22%)、贫血(22.6% vs 28.9%)和疲劳(21.6% vs 22.6%);最常见的3/4级不良反应为嗜中性粒细胞减少症(53.7% vs 50.5%)和血小板减少症(两组都是15.0%)。依鲁替尼+BR组对比安慰剂+BR组1/2级出血的概率更高，包括血肿(8% vs 1%)、挫伤(7.7% vs 3.1%)、鼻出血(5.9% vs 3.1%)、瘀斑(3.1% vs 0.7%)和瘀点(2.8% vs 0.3%)。≥3级的出血在依鲁替尼+BR组的发生率为3.8%，对照组为1.7%。依鲁替尼+BR组对比安慰剂+BR组3/4级心房颤动发生率分别为2.8%和0.7%，严重出血发生率分别为2.1%和1.7%。依鲁替尼+BR组与安慰剂+BR组分别有14.2%和11.8%的患者因不良反应而终止治疗。

依鲁替尼是一种不可逆的小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过阻断B细胞活化和信号转导通路发挥作用，防止过度表达酪氨酸激酶的B细胞恶性增殖。美国FDA最早在2013年11月批准了依鲁替尼可用于套细胞淋巴瘤的治疗。2014年2月，该药获得加速批准用于治疗CLL，在2014年7月被批准应用于17号染色体缺失预后较差的患者。

Ⅲ期试验RESONATE研究的数据表明，应用依鲁替尼，17p缺失的CLL患者死亡风险降低了75%，与Ofatumumab相比，依鲁替尼使研究的整个人群死亡风险降低了78%。应用依鲁替尼和Ofatumumab治疗者的1年总生存率分别为90%和81%。依鲁替尼组患者的总生存期未达到(HR=0.43，95%CI 0.24～0.79;P=0.005)。2015年1月，FDA批准依鲁替尼治疗瓦尔登斯特巨球蛋白血症。

依鲁替尼为Pharmacyclics公司跟强生生物技术共同开发，并被艾伯维公司斥资百亿美元收购为自有产品。Pharmacyclics公司声明，所有HELIOS数据将被提交给监管局进行认证依鲁替尼。HELIOS研究员、血液学家顾问、血液协会、淋巴瘤协会专家、在英国Derriford医院工作的Simon Rule医生说：“过去依鲁替尼单药应用的安全性较好;现在，我们有更多的证据表明依鲁替尼联合其他治疗有助于改善结局。HELIOS试验的结果表明依鲁替尼可能是改善先前经治疗的CLL/SLL患者疗效的一个选择。

(编译 徐文艳 审校 邵宗鸿)