美国M.D.安德森癌症中心Samir Hanash报道，他们可能发现了一种方法，可以判断哪些胰腺癌患者能从FOLFIRINOX方案中获益。FOLFIRINOX方案(氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康和奥沙利铂)已被证实能够延长胰腺癌患者的生存，但不良反应也很严重。决定FOLFIRINOX方案疗效的关键在于羧酸酯酶2(CES2)。(J Natl Cancer Inst.2015, 107:djv132.)

CES2是什么

Hanash认为：“伊立替康是否有效很可能取决于肿瘤是否表达CES2，因为CES2参与伊立替康的代谢。如果在前瞻性临床试验中得到证实，检测肿瘤中这一蛋白的表达将能预测伊立替康的疗效”。

CES2属于丝氨酸水解酶的一种。这些酶在肿瘤发生、生长和扩散中发挥着重要作用，同时对药物的代谢也非常重要。尽管尚未完全了解，但CES2的一项主要作用似乎是保护细胞免受毒素的损伤。在人类中，CES2将前体药物伊立替康转变为其活性形式SN38，而SN38作为一种拓扑异构酶抑制剂能诱导胰腺导管腺癌细胞(PADC)死亡。

研究详情

在该研究中，研究者采用免疫组化的方法检测了118例PDAC患者的肿瘤及非肿瘤组织中CES2的表达。然后，他们通过研究非特异性酯酶底物醋酸对硝基苯(p-NPA)的水解情况，分析CES2的活性，并将其与伊立替康IC50相关联。

最后，在22例术前接受了FOLFIRINOX方案化疗的高危或临界可切除PDAC患者中，他们研究了CES2表达与总生存之间的关系。这些患者根据各自的临床状态接受了个体化的治疗方案或以下方案：在放疗(50.4 Gy，同时每周应用吉西他滨350 mg/m2)和手术前接受FOLFIRINOX 方案化疗(奥沙利铂 75 mg/m2 d1 + 伊立替康 150 mg/m2 d1 + 5-FU 2000 mg/m2，46小时连续滴注，共6个周期)。

研究结果显示，与非肿瘤胰腺组织相比，PDAC组织中CES mRNA和蛋白明显过表达(P<0.001)。在188例PDAC标本中，63.6%(75/118)表达CES2，其中40.7%(48/118)的肿瘤组织中CES2高表达，而非肿瘤胰腺组织标本中仅有7.2%高表达。在11种PDAC细胞系中，随着CES2活性增强，伊立替康的IC50值减小，提示较少的伊立替康即可有效(R=-0.68，P=0.02)。

在肿瘤可切除或临界可切除并术前接受FOLFIRINOX方案化疗的患者中，与CES2低度表达和中度表达的患者相比，CES2高表达患者的总生存期更长(HR=0.11，95%CI 0.02~0.75，P=0.01;HR=0.14，95%CI 0.04~0.51，P=0.02)。

多因素分析提示，CES2表达及肿瘤大小是患者总生存的唯一独立预测因素(log-rank P=0.02;HR=0.03;95%CI 0.002~0.58)。与CES2低度和中度表达的患者相比，CES高表达的患者无病生存期(PFS)也明显延长(HR=0.09，95%CI 0.01~0.36，P=0.005;HR=0.22，95%CI 0.04~0.97，P=0.05)。

研究启示

“本研究明确显示，药物的疗效预测可能取决于肿瘤的分子特征，这些分子特征可能并不能从肿瘤的突变或基因组状态中预测。最重要的是，单独基因组状态可能并不足以预测药物疗效”，Hanash强调。

“这项研究强调了理解化疗药物的药理学，以及药物代谢和活化相关酶类在正常及肿瘤组织的表达如何影响药物药效学的重要性”，麻省总医院癌症中心Dana-Farber肿瘤研究所的Ryan Nipp评论道。

他补充道，还需要进行更多的研究，以便明确CES2表达在FOLFIRONOX方案对PDAC及其他恶性肿瘤疗效中的作用。另外，还需明确治疗是否影响CES2表达，在个体的肿瘤细胞内CES2的表达是否有波动，以及原发灶与转移灶间CES2的表达是否有差异。

“该研究结果提醒我们，尽管伊立替康已在临床应用近15年，但我们对其仍需进一步了解”，Nipp医生强调，“理解临床常用化疗药物的药理学具有重要作用。我们期待本研究的结果能引发进一步的研究”。

(编译 赵雷 审校 罗颖 刘云鹏)

中国医科大学附属第一医院 刘静 刘云鹏教授述评:

晚期胰腺癌对化疗药物的敏感性有限，单药吉西他滨治疗的中位生存时间仅6个月左右。三药联合化疗方案FOLFIRINOX对比单药吉西他滨虽可将总生存期延长至11个月，但不良反应明显增加，多数患者难以耐受。因此，寻找能够预测药物疗效的标志物，从而甄别出哪些患者能真正从治疗中获益尤为重要。

之前的基础研究已经发现，CES2可促进伊立替康在体内转变为其活性代谢产物SN-38，本研究结果显示，CES2在胰腺肿瘤组织中的表达明显高于正常组织，且高表达者接受FOLFIRINOX方案化疗的生存时间明显延长，提示CES2是很有潜力的伊立替康敏感性预测指标。虽然这一结果尚需要在更大样本中加以验证，目前还不能指导我们的临床实践，但是给了我们很好的启示。除目前广为研究的SN-38降解酶UGT1A1的基因多态性之外，参与药物在体内代谢的多种酶联合检测可能对预测化疗药物的疗效更具价值，值得进一步探索。