近期，美国FDA咨询委员会以19票反对6票赞成的结果否决了一个治疗非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)的候选治疗药物。该药为草分枝杆菌细胞壁核酸复合物(MCNA)，申请用于高危NMIBC卡介苗(BCG)治疗失败后的治疗。专家们认为MCNA与BCG类似，只有轻微的治疗受益，且提交数据中的患者数量有限(129例)。(自FDA)

MCNA是一种非传染性结核分枝杆菌，广泛存在于环境(如水和土壤)中。现有证据表明，MCNA悬浮液具有免疫调节作用和抗肿瘤增殖作用，可致局部非特异性炎症反应和免疫反应，有助于预防膀胱癌的进展或复发。

研究结果

用于申请该药上市的临床研究是一项多中心、开放式、单臂研究，入组病例是BCG治疗失败的高危NMIBC患者。入组患者须于肿瘤切除术后56天内开始MCNA治疗。主要研究终点为1年无疾病生存(DFS)率达到40%。

该研究共纳入129例患者，其中只有22例按计划完成了2年的治疗。终止治疗的主要原因是疾病进展(71.3%)，其次是不良反应事件(6.2%)。54例原位癌(CIS)、30例CIS合并乳头状瘤和31例单纯乳头状瘤患者的数据可被用于结果分析。1年DFS率为23.7%。

亚组分析显示，BCG治疗后复发患者(22例)的1年DFS率为39.0%，而BCG耐药患者的1年DFS率为20.4%。既往BCG灌注的次数并不影响DFS。高级别乳头状瘤患者仅1年DFS率(33.6%)较好，但置信区间与大多数CIS患者(无论合并乳头状瘤)的重叠。中位缓解时间也较长(38.8个月，CIS患者的为26个月)。但委员会部分成员指出，肿瘤切除手术可影响对MCNA治疗的反应。

按每年递减10%~15%估算，全组患者的1年无进展生存(PFS)率为85.0%，而仅有高级别乳头状瘤患者的PFS率为91.9%。 MCNA中位治疗263天后，55例(43%)患者接受了膀胱全切术。在MCNA治疗未受益的患者中，至膀胱切除术的中位时间为173.5天。28例患者经MCNA治疗获得1年的完全缓解(CR)，其中5例(17.9%)接受了膀胱全切术;101例患者经MCNA治疗未获CR，其中50例接受了膀胱全切术。

关于研究的争论

Telesta生物制药公司的研究者称：“约24%的患者可获得1年的DFS，MCNA治疗对这些患者仍有效，且有效期可长达3年”。此外，MCNA治疗并不增加疾病进展风险、膀胱全切风险和死亡风险。最重要的是，MCNA治疗为患者提供了一个潜在的保留膀胱的治疗，并不增加延迟手术风险。另一项计划入组450例患者的随机研究启动后因入组缓慢(2年入组84例患者)和其他问题而被提前终止了。

波士顿的Dana-Farber癌症研究所的Harold Burstein表示：“鉴于当前NMIBC患者治疗需求的巨大空间，委员会成员对当前NMIBC患者缺乏有效治疗选择和研究进展表示失望和沮丧。我们对膀胱肿瘤竟然没有更好的治疗方法。我越来越认为膀胱癌是需高度关注的疾病，因它不是罕见病，它有与胃肠间质瘤或套细胞淋巴瘤相同的病例数，但这几个肿瘤我们都看到了成功的临床研究。对于膀胱癌，治疗结果令人沮丧，治疗选择令人难以接受。”

悬而未决的问题

FDA咨询委员会认同帮助患者避免膀胱全切术的初衷，指出虽然27%的CIS患者在6个月时可获得CR并能长期维持疗效，但膀胱全切术仍是“强烈推荐”的治疗选择，尤其是对高危、BCG耐药的NIMBC患者。相当多的CIS患者最终要接受膀胱全切术，不管其最初的治疗效果如何，其他未接受膀胱全切的患者则发生转移。因此，现在的问题是，接受MCNA治疗而不是接受膀胱全切，是否使患者的肿瘤进展和转移风险更高，治疗效果与风险是否相抵?对BCG耐药的CIS患者可能从MCNA治疗中获益，但仍需频繁随访和监测，以便缓解患者对延误手术可能增加浸润性或转移性疾病风险的担忧。

(编译蒋丽娟 审校 周芳坚)