美国研究者Brian Durie等报告SWOG S0777结果显示，在不需求立即自体造血干细胞移植未治疗多发性骨髓瘤(MM)患者中，来那度胺-地塞米松诱导方案中加入硼替佐米可带来统计学显著的、临床上有意义的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)获益。尽管存在神经毒性的增加，VRd方案安全性可接受，耐受性良好，是潜在的新的标准方案。(摘要号 25)

来那度胺联合地塞米松(Rd)方案是既往未治疗MM患者的标准方案之一。SWOG S0777是一项随机Ⅲ期临床试验，比较了Rd和硼替佐米、来那度胺联合地塞米松(VRd)方案。主要终点为无进展生存(PFS)，预先设定单侧分层对数秩检验显著性水平为0.02。分层因素包括国际分期系统(ISS)分期(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ)、移植需求(是或否)等总计6种分层组合。次要研究终点为总体缓解率(ORR)、总体生存(OS)和安全性数据。

生存终点事件分析纳入了474例患者：232例被随机分入Rd组，242例被分入VRd组。Rd患者接受来那度胺25 mg/d(d1~21)、地塞米松40 mg/d(d1、8、15、22)，28天为一周期。VRd组患者接受来那度胺25 mg/d(d1~14)、地塞米松20 mg/d(d1、2、4、5、8、9、11、12)，硼替佐米1.3 mg/m2(静推，d1、4、8、11)，21天为一周期。所有患者接受阿司匹林325 mg/d预防。VRd组患者根据研究所的常规另外接受HSV预防治疗。诱导治疗是6疗程(28天一周期)的Rd或8疗程(21天一周期)的VRd方案，后续接上Rd维持治疗直到病情进展、毒性不可接受或撤回知情。初始分析使用预先设置的单侧分层对数秩检验。

结果显示：VRd及后续Rd完成后方统计数据。2008~2012年，来自48个研究所的525例患者参与了随机。51例患者(29例被分入Rd组，22例被分入VRd组)最终不能参加评估，主要原因为：实验室检查前或后基线数据丢失，或未完成有效基线检查(40例);未达到可评估病灶的标准(6例);骨髓功能异常(1例);肌酐清除率异常(1例);既往其他肿瘤病史(1例);既往治疗史(1例);既往超过2周激素治疗史(1例)。对数秩检验达到了预设的显著性水平0.02。分层风险比为0.742(96%Wald置信区间为0.579~0.951)，VRd对比Rd的PFS单侧分层对数秩P值为0.0066;OS在VRd组也有改善，风险比(HR)为0.666，双侧对数秩P值为0.0114。

中位PFS为43个月(VRd)对比31个月(Rd);中位OS为未达到(PFS)对比63个月(Rd)。VRd和Rd两组间患者特征配对良好，除了前者女性较少(37% vs 47%，P=0.033)，≥65岁老年人较少(38% vs 48%，P=0.042)。单因素Cox回归分析显示与PFS、OS改善有关的因素为：VRd组(HR分别为0.72和0.65，P均为0.006);血红蛋白≥10 g/dl(HR分别为1.17和1.43，P分别为0.2和0.026);ISS分期较低(HR分别为1.35和1.98，P分别为0.014和<0.001)。VRd组的ORR为71.07%，Rd组的为63.79%。

两组间不良反应分级和毒性分级数据均相差无几。最常见血液学不良事件为(≥3级且至少为可能与治疗有关)为血红蛋白减低(VRd组为13%，Rd组为16%)、白细胞减低(VRd组为14%，Rd组为16%)、淋巴细胞减低(VRd组为23%，Rd组为18%)、中性粒细胞减低(VRd组为19%，Rd组为21%)、血小板减低(VRd组为18%，Rd组为14%)。最常见的非血液学不良反应(≥3级且至少可能与治疗有关)为：乏力(VRd组为16%，Rd组为14%)、感觉神经病(VRd组为23%，Rd组为3%)、高血糖(VRd组为7%，Rd组为11%)、血栓栓塞事件(VRd组为8%，Rd组为9%)、低钾血症(VRd组为9%，Rd组为6%)、肌无力(VRd组为7%，Rd组为4%)、腹泻(VRd组为8%，Rd组为2%)、脱水(VRd组为8%，Rd组为2%)。如预计相符，≥3级神经病变在VRd组显著增加(24% vs 5%，P<0.0001)。16例患者出现第二原发肿瘤，7例(3%)为VRd，9例(4%)为Rd组。

(编译 王维达 审校 王亮 吕跃)

中山大学附属肿瘤医院 吕跃教授述评：

这是一项随机Ⅲ期临床试验比较了Rd和硼替佐米、来那度胺联合地塞米松(VRd)方案的临床研究。研究发现未治疗MM患者的来那度胺-地塞米松诱导方案中加入硼替佐米可带来统计学上显著、临床上有意义的PFS和OS获益。这提示我们多药联合，也是一个研究方向。但是，多发性骨髓瘤的治疗，仍然没有取得革命性进展，还有许多工作要做。