一项大型临床研究的结果显示，促黄体生成素释放激素类似物(LHRHa)与化疗同时应用，可保护绝经前乳腺癌女性的卵巢功能及生育功能。(JAMA. 2015, 314: 2625-2627;2632-2640.)

这项在早期乳腺癌患者中预防化疗所致绝经的Ⅲ期临床研究——Gruppo Italiano Mammella 6(PROMISE-GIM6)评估了LHRHa曲普瑞林在激素受体阳性及阴性乳腺癌患者中的疗效。

结果显示，与单独应用化疗相比，曲普瑞林联合化疗可改善卵巢功能的长期恢复率。与单纯化疗相比，曲普瑞林治疗者中更多女性成功怀孕，但差异无显著的统计学意义。两组的疾病无进展生存期亦没有显著差异。预防早期绝经研究(POEMS)通过应用戈舍瑞林得出了相似的结果。

意大利PROMISE-GIM6研究的主要负责人Lucia Del Mastro认为，PROMISE-GIM6研究以及POEMS-SWOG S0230研究的结果均表明，在早期接受辅助或新辅助化疗的绝经前女性生育保护策略中，除了胚胎及卵子冷冻保存技术外，LHRHa的卵巢功能临时抑制也可以成为一种保护卵巢功能的有效手段。

波士顿哈佛医学院布莱根妇女医院、Dana-Farber癌症中心的Ann Partridge认为，虽然由于样本量相对较小导致结果并不完美，但对于将来非常有生育医院的患者来说，这也是一种新的可以备选的方式。

卵巢功能丧失是患者面临的一个严重问题

Del Mastro表示，卵巢功能丧失以及无法生育是抗癌治疗带来的后遗症，这些后遗症给全球年轻乳腺癌患者的健康带来了负面影响。胚胎及卵子冷冻保存技术是目前癌症患者保留生育功能的金标准，但时至今日，仍没有经证实的可有效保护卵巢功能的方式。

PROMISE-GIM6研究是目前为止规模最大的、旨在评估临时应用LHRHa卵巢功能抑制对于保护年轻乳腺癌患者卵巢功能可行性的临床研究。同时，PROMISE-GIM6研究的随访时间更长，并且与POEMS研究相比，它纳入了激素受体阳性以及激素受体阴性的全部患者。数据显示，这一方法不仅对激素受体阴性的乳腺癌患者安全有效(2015 St. Gallen国际专家共识组及NCCN指南也支持这种做法)，对超过65%的激素受体阳性人群依然安全有效。

PROMISE-GIM6的研究数据

PROMISE-GIM6研究纳入了281例Ⅰ~Ⅲ期绝经前激素受体阳性或阴性的乳腺癌女性，年龄24~45岁(中位年龄39岁)。其中148例女性随机接受了化疗联合曲普瑞林治疗，133例接受了单纯化疗。

研究在意大利16个中心开展，入组时间从2003年10月持续至2008年1月，最后一次随访为2014年6月。中位随访时间为7.3年(四分位间距为6.3~8.2年)。

与对照组相比，LHRHa组患者的长期月经恢复率(定义为至少出现一次月经周期)更高。LHRHa组患者的5年累积月经恢复率为72.6%(95%CI 65.7%~80.3%)，对照组的为64.0%(95%CI 56.2%~72.8%)。

LHRHa组患者怀孕事件更多(8例 vs 3例)。LHRHa组患者的5年累积怀孕率为2.1%(95%CI 0.7%~6.3%)，对照组的为1.6%(95%CI 0.4%~6.2%)。化疗5年之后共有5例怀孕，其中4例发生在LHRHa组。

LHRHa组患者的5年无病生存率为80.5%，对照组的为84%。这一风险增加但无显著性差异的现象似乎只发生于激素受体阴性的人群中。对激素受体阳性的患者，风险比(HR)为0.96(95%CI 0.55~1.70);对于激素受体阴性的患者，HR为2.11(95%CI 0.74~5.98)。

Del Mastro指出：“我们的研究结果可以帮助临床医生就其年轻患者化疗期间保护卵巢功能及生育功能等给出咨询意见”。化疗期间临时应用LHRHa进行卵巢功能抑制，可以将化疗引起的卵巢功能早衰率降低15%，可以带来更高的卵巢功能长期恢复率，可以提高患者在化疗结束后的怀孕概率，并且这一治疗方式对她们疾病的预后并无影响。

Partridge在相关评论中写道，PROMISE-GIM6研究结果显示，接受这一治疗方式在治疗相关性不育方面有轻微获益。这项研究以及POEMS研究均反映了关注及改善患者关键生活质量事件的重要性，这也给患者提供了新的治疗方式以及支持护理方式，并最终为年轻癌症患者高度重视的事件提供了希望。

Partridge指出，PROMISE-GIM6研究是至今为止两个最大的相关临床研究之一，其结果证实，不论对激素受体阳性还是阴性的乳腺癌患者，LHRHa带来的卵巢功能抑制联合化疗均可以降低化疗后患者的早期绝经率。接受卵巢抑制的人群生育率也有微弱的提升，这与POEMS研究结果一致。这些结果均显示，卵巢功能抑制的应用在预防早期绝经以及生育保护方面均有一定潜在益处。

(编译 兰波 审校 李俏 徐兵河)

表 两组患者月经恢复率

中国医学科学院肿瘤医院 徐兵河教授述评：

长期以来，许多学者都在探索如何在化疗的同时保护年轻患者的卵巢功能。我国绝经前乳腺癌患者所占比例较欧美国家更高，因此化疗期间卵巢功能的保护是我国女性患者更加关注的问题。这项Ⅲ期研究向我们展示了LHRHa在预防化疗导致闭经和保护生育功能方面的潜在益处，为临床应用LHRHa提供了一定程度的循证证据，但可能由于样本量的限制，虽然研究结果在数值上有差异，但尚未达到统计学显著性水平。同时研究结果也显示，在激素受体阴性人群中存在未达到统计学显著水平的复发风险的增加，提示我们还需要更大样本量的临床证据以进一步支持临床应用LHRHa保护卵巢功能。