近期，一项随访24年，旨在明确国际乳腺癌研究组(IBCSG)1~5号研究入组患者中乳腺癌复发风险的研究结果引起了强烈反响。瑞典卡罗琳斯卡研究所的Jonas Bergh等撰文指出，如何平衡乳腺癌辅助治疗的风险与获益仍是学界不懈努力的方向。(J Clin Oncol. 2016年1月19日在线版)

据估计，全球范围内的乳腺癌年发病率已从60万增至160万，约为1980~2010年的3倍，为患者、家庭甚至整个医疗体系都带来了巨大的负担。乳腺癌患者的预后在之前数十年间已有了显著改善，这在很大程度上应归结于前瞻性辅助治疗临床试验、早诊的进步，诊断精确性的改善，手术和放疗技术及多学科治疗的进步。

另外，研究揭示了肿瘤进展过程中基因和表型的特征。全身治疗通过消除原发乳腺癌的微转移灶来治愈患者，这些微转移比后发大转移灶的异质性更低。这虽未得到证实，但可在一定程度上解释为何辅助全身治疗和放疗在原发瘤确诊时可起到治疗作用，而在发生转移以后相同的药物和治疗方案却没有效果。

辅助治疗的探索之路

第一项针对辅助疗法的荟萃分析于1988年发布，该分析纳入了28项他莫昔芬随机试验中的16 513例患者和40项化疗试验中的13 442例患者资料。分析结论认为，他莫昔芬可将50岁及以上女性的乳腺癌死亡风险降低约20%，化疗则可减少乳腺癌死亡风险约25%。然而这些数据并不完善，不能证明他莫昔芬在年轻患者中或化疗在年老患者中的益处。在1998年进行的更新分析中，收集了37 000例患者更长随访的资料，分析显示他莫昔芬仅对雌激素受体(ER)阳性的患者有效，年龄或分期对获益均无影响。

而最近的研究表明，10年的他莫昔芬辅助治疗与5年治疗相比，可将乳腺癌患者相对生存改善约15%，与此对应的是，绝对生存率改善幅度从前5年他莫昔芬治疗可达的9%再额外提高了3%，但死亡率增加了0.4%。这两项研究同样也强调了样本量和随访时间在数据分析中的重要性。之前一项规模较小的5年辅助他莫昔芬研究显示，他莫昔芬治疗超过5年有可能导致转归恶化，直接导致美国FDA发布了不宜延长他莫昔芬治疗时间的警告。长期辅助他莫昔芬治疗可阻断ER阳性患者中的ER调节通路，另外，5年他莫昔芬后加5年来曲唑在腋窝淋巴结阳性的患者亚组中也改善了生存。

化疗方面，第一篇荟萃分析也未证实其在50岁及以上的女性中有显著获益。但随着随访时间的推移，以及另外4000例随机分组患者的加入，结论也愈发明显，即辅助化疗有效，与年龄无关。并且在纳入了10 000例随机分组患者接受现代疗法后，加上充分的随访期，也能明显看出乳腺癌复发和乳腺癌死亡的相对风险均因化疗而下降，而与年龄、肿瘤体积、分期、组织学分级和ER状态无关。从数次分析和长时间随访中可看出，含蒽环类的治疗方案较含环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶(CMF)的方案相比更为有效。并且将紫杉醇类药物加入一般的蒽环类方案中还可进一步提高疗效。

已明确及待明确的问题

另外一篇文章对5项于1978~1985年纳入了4105例患者的前瞻性随机分组研究进行了分析，其中患者的中位随访时间为24年。这些研究由IBCSG开展，术前CMF方案、改良方案CMF以及1年他莫昔芬加或不加泼尼松的治疗方案均不再使用，因其劣效于较新的化疗方案，也差于长期辅助他莫昔芬或芳香化酶抑制剂。虽然在大部分情况下，一线内分泌治疗加一线化疗应作为高危和(或)年轻的绝经前ER阳性患者的推荐治疗方案，但卵巢去势对于这部分癌患者而言仍然是有效的辅助疗法。

还应注意的是，这5项IBCSG研究中患者接受的放疗方案与现今的疗法有所不同。IBCSG研究中的患者并未接受术后放疗。如今仍然认为腋窝淋巴结阴性的病例行乳房切除术是合理的，但对于腋窝淋巴结阳性病例，术后局部放疗可将局部复发风险降低2/3，意味着20年内的乳腺癌死亡率增加了8%，但总生存只增加了5%，代价是严重的心血管合并症和相关死亡率的增加。IBCSG研究中，26年内的局部失败率分别为，ER阳性病例20%，ER阴性病例18%。与早期乳腺癌临床试验协作组数据进行间接比较，局部失败率在无化疗条件下为26%，提示IBCSG研究中采用的手术联合辅助全身治疗的标准较高。

IBCSG研究中，ER阳性病例与阴性病例相比，年复发率在随访第3年和第18年期间有较高的趋势。阴性病例在第2~8年的年复发率下降，之后较为平稳。因此ER阳性病例需要长期随访，与ER阴性和(或)人表皮生长因子受体2阳性病例相比有根本上的差异，后者的随访期应设置为短期。其他推断还包括，数年后的辅助临床研究报告对于ER阳性病例的事件报告不充分，但对ER阴性病例的报告则相当准确。

IBCSG的文章报告了继发恶性肿瘤率为4.9%，这一点也很关键，很多研究的这一数据报告均不明朗，尤其是随访期有限的研究。在一项针对瑞典人群的研究中，2102例乳腺癌患者在2000~2011年的继发恶性肿瘤率为4.4%，因此IBCSG的数据可能表明存在报告不充分的问题：1169例患者中，76%的患者无复发继续生存，接受了至少15年的随访。

IBCSG的初衷是尽力对所有入组患者进行终身随访，但出于经济和其他原因，这一计划不得不于2009年或2010年终止，可以理解，但也颇为遗憾。

长期随访对完善风险-获益的意义

肿瘤类研究进行长期随访的重要性可以从更大的角度来审视。近期，美国和欧盟的药物审批机构批准了几种新药，参考的研究规模相对较小，也没有进行随机分组，随访期也很短，但是研究报告的抗肿瘤作用极为乐观。监管机关可能还会要求制药企业提交额外的数据，以期对更多患者进行更长的随访，进一步了解有效性和安全性情况。

学术研究机构也很可能为长期数据采集做出贡献，以便为患者和临床医生提供更明确的处方参考。但此类研究不论是商业性质还是学术性质，都需要大量的资源，但事实上很多研究机构、研究团体、研究支持部门以及药企没有支持此类长期随访的资源或措施，这恰恰是很大的隐患。因此，对癌症治疗方向具有决定权的部门，例如保险公司、政府、地区医保基金会必须担起责任，确保癌症治疗的长期评估得以实现，这一点可谓关键。理想、乐观的情况下，应该与制药企业共同建立风险分担的措施，使得医疗从业人员能够参与抗癌新药研发，为相关人群揭示长期益处和不良反应。这个设想在已推行人群癌症诊断和转归信息登记的国家较为容易实现，继而可获得长期数据;而前瞻性临床研究中的患者也应被纳入其中。IBCSG的不懈努力让人获益匪浅，但对于实现长期随访而言，这只是杯水车薪。

 (编译 石磊)