特约主任编委

山东省肿瘤医院

王永胜 教授

两项新的“影像和分子分析预测治疗效果系列研究调查”（I-SPY2）结果为两种药物（来那替尼，代号为HKI-272，Puma生物科技有限公司；维利帕尼，代号为ABT-888，AbbVie公司）在乳腺癌新辅助化疗中的作用提供了证据。根据I-SPY2研究结果，预计这两种研究药物联合卡铂治疗乳腺癌将会在Ⅲ期临床试验中取得成功。（N Engl J Med. 2016年7月6日在线版）

这两种药物都是口服药物，但有不同的作用机制。来那替尼是ErbB不可逆转的小分子抑制剂，并靶向人类表皮生长因子受体2（HER2）及HER4；维利帕尼是一种ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂。

这两项研究都是以病理完全缓减（pCR）作为乳腺癌新辅助治疗的研究终点。

I-SPY 2的优势

I-SPY 2是一个试验平台，在相对短的时间内，能通过少数接受新辅助化疗的乳腺癌患者数据来评估新药物对不同肿瘤亚型的疗效。I-SPY 2联合研究成立于2009年，并纳入了16个中心共同开展乳腺癌新辅助治疗试验。入组标准为18岁及以上的Ⅱ期或Ⅲ期的乳腺癌患者。患者必须有临床或影像学检查到的可测量病灶（直径> 2.5 cm）。

在基线时，依据HER2水平、激素受体的水平及MammaPrint（Agendia）70基因等分子标志物对亚型患者进行分组。

作为一个常设的平台试验，新的药物和治疗方案不断被评估，并通过适当的控制，使之在第2阶段循环研究。在肿瘤分子特征的基础上，新的药物或药物联合进入试验，通过新的试验组与标准治疗进行对比。一旦确定新的药物或新方案与标准治疗相比无效，即从试验中被删除。

这些适应性试验使用一种新的试验设计方法，以达到预期结果，而不是建立一个固定的统计假设框架以确定样本的大小和代表性。这种适应性研究方法允许更快和更灵活的试验设计。

该试验采用了贝叶斯统计分析，通过分子标志（HER以及激素受体状态）与对照组相比较，测量在Ⅲ期研究中试验组患者的优越性。在该项采用新辅助联合治疗分析了300例患者疗效的Ⅲ期研究中，某些亚型患者达到了85%的预期病理完全缓解率。在I-SPY 2试验中，一个或多个特定的生物标志物特征达到了预先设定的阈值。

来那替尼研究结果

在来那替尼的研究中，115例HER2阳性、激素受体阳性的乳腺癌患者接受了来那替尼联合标准方案的治疗（共12个周期），与此同时，有78例患者接受了标准剂量和疗程的标准方案治疗（曲妥珠单抗，紫杉醇，多柔比星和环磷酰胺）。

结果显示，当把来那替尼添加到标准治疗中，相比标准治疗33%的pCR率，可达到56%的pCR率（95%CI 37%~73%）。

来那替尼将被继续用于I-SPY 3的后续项目，旨在为加速审批提供数据支持。现行治疗标准中随着双抗HER2方案（帕妥珠单抗和曲妥珠单抗）的纳入，试验组将会改进方案测试来那替尼、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和紫杉类药物的组合与其他两种组合（帕妥珠单抗/曲妥珠单抗/紫杉醇，来那替尼/曲妥珠单抗/紫杉醇）。

维利帕尼研究结果

在维利帕尼研究中，72例三阴性乳腺癌患者接受了维利帕尼/卡铂治疗，同时44例患者接受了标准剂量和疗程的标准治疗（紫杉醇、多柔比星和环磷酰胺）。

结果显示，维利帕尼/卡铂方案和标准疗法的pCR率分别为51%和26%（95%CI 36%~66%）。

各方观点

来自Dana-Farber癌症研究所的David Harrington和Giovanni Parmigiani在评论中写到：I-SPY 2提供了一种很有前途的适应策略，因为与靶向治疗匹配后，乳腺癌患者最有可能获益。

北卡罗来纳大学教堂山分校莱恩伯格综合癌症中心的Lisa A. Carey和Dana-Farber癌症研究所的Eric P. Winer在社论中写到：I-SPY 2策略的主要益处是能快速提供数据，帮助研究人员在大型研究中评估新药在乳腺癌治疗中的潜力，进而继续推进研究。

这些试验的目的不是预测来那替尼或卡铂联合维利帕尼在改善无病生存或总体生存方面的最终成效。

美国临床肿瘤学会首席执行官Clifford Hudis表示，“需要讨论的问题是，pCR是否可以作为一个有用的标志来加快药物研发。在旨在确定临床开发药物疗效方面的临床研究中，I-SPY 2可以很好地解决一些问题，但其结果可能被过度外推”。

其他问题

在社论中，Carey和Winer警告：并不能将pCR视为有临床意义的终点。临床医生应当谨记，pCR率本身不是有临床意义的终点，它只可作为结果的替代。尽管pCR率一直与减少复发和死亡风险有关，即使是在新辅助治疗的研究中pCR率有了显著改善，但也不代表长期生存会随之获得明显改善。

患者的选择与药物优化在乳腺癌治疗中都是十分重要的，而且它们在生物学不同的疾病当中是被视为一体的。辅助治疗试验工程浩大，需要数年时间才能完成，而且小的改进往往就会影响相关结果。这就是在乳腺癌的全身治疗中出现新的新辅助研究的原因。

（编译 刘雁冰 王春建 审校 王永胜）