美国纪念斯隆凯特琳癌症中心Charlie Schmidt等撰文指出，虽然新指南允许部分慢性髓系白血病(CML)患者停用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，如伊马替尼;但停药需权衡诸多因素。医生们只有给予患者足够长时间的治疗，才有可能避免导致复发的任何因素;医生们需要更好的方法以鉴别出哪些患者需要继续治疗，哪些患者可以停药。[J Natl Cancer Inst. 2017; 109(7): djx154.]

大多数CML患者服用TKI，其生存会超过预期寿命，但也有一些证据显示约1/3的患者最终可以停止治疗，疾病不再复发。

停止治疗的原因

一般情况下，停止治疗仅适用于临床试验，但在2017年1月，由美国27个肿瘤中心联合而成的国家综合癌症网络(NCCN)支持在社区治疗群体中有选择地停止治疗。欧洲专家组也在考虑停药问题。

停止TKI治疗可以帮助患者节省治疗费用，在美国该费用通常平均高达10万美元/人。虽然患者停药后必须接受严密监测以防复发，但停止治疗可以让患者避免不良反应以及不必再为不再需要的治疗买单。

停止治疗的指征

美国FDA在2001年批准的第一个TKI是伊马替尼，使CML从一个致命性疾病变成可治疗的疾病，随后又陆续批准了达沙替尼、尼洛替尼、博苏替尼和泊那替尼治疗CML。

CML的形成源于9号染色体ABL基因与22号染色体BCR基因融合，形成BCR/ABL融合基因(也称为费城染色体)，所编码的蛋白导致血液和骨髓细胞生长失控。TKI通过灭活该蛋白从而杀死成熟CML细胞，并阻止含有BCR/ABL融合基因的年轻干细胞进一步生长分化。

开始治疗后，医生通过测量患者体内残留的BCR/ABL蛋白的量来评判患者对药物的应答情况，治疗目标是深度分子学缓解，国际上分级方法按照BCR/ABL蛋白较治疗前基线水平下降幅度的大小进行评判，例如：BCR/ABL蛋白下降1000倍则为分子学缓解3.0或MR3.0，下降10000倍则为MR4.0。

支持停止治疗的数据

纳入停止治疗研究的患者限定为获得MR4.0以上的患者，在圣地亚哥举办的2016年美国血液学会年会上，有研究者报告了迄今为止最大规模的停药临床试验——欧洲终止酪氨酸激酶抑制剂研究的中期结果。该研究纳入821例患者，这些患者接受伊马替尼、尼洛替尼、或达沙替尼治疗3年以上，在最后一年持续维持MR4.0以上。在停止治疗3年以后，38%的患者保持无复发状态，其他患者多在停药6个月内复发，因此停药第一年内每月一次分子学检测尤为重要。

其他的研究也给出了相类似的结果。最近发表的法国终止伊马替尼研究结果(J Clin Oncol. 2017; 35:  298-305.)显示，100例入组患者中有44例在停止治疗77个月后仍处在无复发状态。项目主要研究者、波尔多大学的Francois Xavier Mahon表示：“我们也许会问，这些患者是否尚未被治愈。”停药的患者中约1/4出现撤药综合征，表现为骨痛以及其他症状，但通常3个月内会消失。

观点争鸣

Mahon介绍：根据现有10余项停药试验的积累证据，停药是否成功取决于治疗的时间和分子学缓解持续的时长及深度。NCCN指南建议：TKI治疗至少3年，患者停药前2年持续MR4.0以上;也强调对于加速期和急变期患者不建议停止治疗。

英国皇家利物浦大学Richard Clark也提到：对于伊马替尼抵抗的患者也不推荐停药，无论他们对其他TKI的反应如何;伊马替尼以后上市的TKI可以产生快速、更深的分子学反应，但常伴有更严重的不良反应，例如达沙替尼可导致肺动脉高压，而尼洛替尼具有引起心血管疾病的风险。

纪念斯隆凯特琳癌症中心的Michael Mauro认为：尤其是在对药物耐受性差的和准备怀孕的女性患者中，停药的关切度越来越高，但也有一些患者对停药存在疑虑，即使BCR/ABL完全阴性的患者停药成功的概率也仅50%，所以停药仍然是一场赌注。根据英国DESTINY研究的最新结果，停药前1年将药物剂量减半是一个更容易被一些患者所接受的方法。DESTINY研究纳入了125例MR3.0以上的患者，在准备停止治疗前1年将TKI剂量减半，从2016年美国血液学会(ASH)年会报告的初步结果来看，减量期间的复发率仅6.9%。

几乎所有复发的患者，再次开始停药前的治疗仍然有效，但Mauro担心：鉴于美国分散的医疗体系，患者可能得不到规范的监测，事实上这些患者应该接受为期数年的随访。

目前，研究人员正在探讨“为什么一些患者可以成功地脱离治疗，而另一部分却不能”。有证据显示：一部分患者在治疗数年后脱离TKI，体内诱导了针对CML干细胞的免疫反应。Mauro提到：在临床结局最好的病例中，5~10年后仍能检测到BCR/ABL的痕迹，但其仍处于机体自身的免疫监视之下。

(编译 王婷 审校 常乃柏)