继美国FDA批准诺华公司(Novartis)的CAR T细胞Tisagenlecleucel-T(Kymriah)治疗复发难治性儿童及年轻成人(3~25岁)急性淋巴细胞白血病(ALL)不久，10月19日，Kite Phama公司的CAR T细胞Axicabtagene ciloleucel(Yescarta)也获得FDA审批，用于治疗不适宜自体干细胞移植的复发难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)患者。(自FDA)

这两种CAR T细胞，均是通过基因工程技术，使来自患者的T细胞表达嵌合抗原受体(CAR)，从而靶向杀伤CD19抗原阳性的B-NHL和白血病细胞。已有多项临床研究结果显示，CAR T细胞在高度复发难治B细胞肿瘤中获得了超乎想象的疗效，甚至一剂细胞输注就清除了肿瘤病灶。

此次Axicabtagene ciloleucel的获批是基于ZUMA-1研究的显著疗效。该研究共入组101例复发难治侵袭性B-NHL患者，总缓解率(ORR)为82%，完全缓解(CR)率为54%。在随访6个月时，ORR仍维持41%，CR率为36%，其中1例患者在9个月时从显著的部分缓解转化为CR。而目前的常规治疗在这群高度难治患者中仅能获得不足8%的CR率。Moffitt癌症中心的数位入组患者获得了快速和持久的CR，该中心研究人员相信Axicabtagene ciloleucel将成为复发难治侵袭性B-NHL的标准治疗选择。

当然，CAR T细胞治疗的不良反应也不容忽视。其中细胞因子释放综合征(CRS)是最主要的不良反应，ZUMA-1研究中≥3级的CRS发生率为13%，神经毒性为28%，且完全不同于目前其他肿瘤治疗的不良反应。为此，FDA不仅规定CAR T细胞治疗仅限于有资质的医学中心和接受过不良反应培训的医生，还将IL-6抑制剂Tocilizumab的适应证扩展到治疗CAR T细胞治疗导致的严重CRS(年龄≥2岁的患者)。MD Anderson癌症中心也推出了CRS及CAR T细胞治疗相关脑病综合征(CRES)的诊疗指南。

治疗费用也是另一备受关注的方面。尽管Kite Phama公司尚未公布该细胞治疗的价格，但是鉴于Tisagenlecleucel-T高达47.5万美元的高昂价格，Axicabtagene ciloleucel应该不会有更多降价空间。细胞免疫治疗不仅是医学技术的突破，也是医疗费用的突破，保险公司和患者的支付意愿还有待考证。面对天价，支持的声音认为，CAR T细胞是革新性治疗，前期研发投入巨大，此外该方法与造血干细胞移植类似，均是一次性的、可治愈性的治疗技术，参照美国异基因移植费用约80万美元、自体移植约35万美元的标准，故而认为CAR T细胞治疗价格昂贵符合情理。

(编译 徐千祎 审校 宋玉琴)

北京大学肿瘤医院 宋玉琴教授述评：

自2013年《Science》杂志将CAR T细胞治疗评选为该年度十大科学突破之一以来，针对各种难治性恶性肿瘤的CAR T细胞治疗在全球肿瘤领域进行的如火如荼，而来自中国的注册研究甚至已经超过美国一倍以上。但是目前最好的研究数据仍然是抗CD19的CAR T细胞，在高度复发难治的B细胞性ALL和B-NHL中获得了令人瞩目的疗效，短短两个月内，FDA相继批准诺华公司的Tisagenlecleucel-T(Kymriah)和Kite Phama公司的Axicabtagene ciloleucel (Yescarta)分别治疗复发难治性ALL和B-NHL。这两个CAR T细胞的获批，不仅改变了血液肿瘤的治疗模式和前景，也为治疗其他肿瘤提供了宝贵的经验和技术支持。正如FDA专员Scott Gottlieb教授所言：“CAR T细胞的获批是历史性的时刻，它意味着一项全新的恶性肿瘤治疗方式诞生了，基因治疗从一个华美的概念终于转变为实实在在的治疗致死性疾病的有效手段。”他表示，FDA将很快出台政策，进一步支持和推动CAR T细胞及其他基因治疗等突破性产品的研发。

但是在为CAR T细胞治疗的成就感到欣慰的同时，也有几方面值得高度关注。其一是较严重的不良反应。其中CRS不仅发生率较高，甚至危及生命，并且不同于其他肿瘤治疗不良反应，因此，医学中心应具备处理CRS的能力，临床医生应接受相应培训，细胞产品在批准上市后还应继续关注不良反应;其二是细胞产品的质量控制。从患者T细胞采集、CAR T细胞基因工程改造和扩增、物流运输、患者清淋巴细胞治疗、细胞回输、细胞在体内的扩增和抗肿瘤活性，每一步都需要严格的质控和监测，才能确保CAR T细胞治疗的有效性和安全性。国家相关部门极有必要在允许开展CAR T细胞治疗的同时，出台高标准的规范;其三是高昂的价格仍有待商榷。CAR T细胞虽然挽救了患者的生命，但是也为患者和社会带来巨大经济负担。如何平衡经济效益和社会效益，需要公司、政府和社会慈善机构全面考量。