芬兰赫尔辛基大学医院Joensuu H等的一项探索性分析发现，KIT第11外显子缺失突变的患者从延长使用伊马替尼的辅助治疗中获益最大。持续使用伊马替尼辅助治疗会改变一些KIT突变胃肠道间质瘤（GIST）的复发风险，包括影响外显子11中编号为557号和（或）558号密码子的缺失突变。（JAMA Oncol. 2017年3月27日在线版）

该项探索性研究是在SSGXVIII/AIO多中心临床试验的基础上展开的。在2004年2月4日至2008年9月29日，共400例接受过GIST手术并有高风险复发的患者被随机分配接受1年或3年持续的伊马替尼辅助治疗。在341例（175例男性，166例女性，入组时的中位年龄62岁）中心确诊的GIST患者中，274例（80.4%）存在KIT基因突变，43例（12.6%）存在PDGFRA突变，24例（7%）不存在基因突变。主要研究终点是无复发生存时间（RFS）。

研究表明，PDGFRA突变及KIT外显子11的插入或重复突变预示RFS延长，而KIT外显子9突变预示不良结局。KIT第11外显子缺失或插入-缺失突变的患者，接受伊马替尼治疗3年者比只接受1年治疗者的RFS更长，5年RFS率分别为71%和41.3%（P<0.001），而在其他突变的患者中未发现3年的伊马替尼治疗能延长生存期。

对KIT第11外显子缺失突变的患者进行了进一步分析发现，在伊马替尼治疗1年组中，涉及557号和（或）558号密码子的缺失，涉及pTrp57_Lys558del的缺失，均与更短的RFS相关，而在伊马替尼治疗3年组中并未发现上述差异。相似的，在KIT第11外显子缺失突变的亚组患者中，核分裂象计数高于中位数的情况与1年组不良的RFS相关，但与3年组的无关。

（编译 刘歆阳 审校 刘天舒）

复旦大学附属中山医院 刘天舒教授述评：

伊马替尼的出现对于GIST的治疗是一场革命，它的靶点是突变的KIT和PDGFR的基因产物。术后应用12个月的伊马替尼辅助治疗优于单独应用手术治疗，然而，辅助治疗停止后复发也很常见。

SSGXVIII/AIO研究2012年发表于JAMA杂志(JAMA. 2012; 307(12): 1265-1272.)，证实在高风险GIST手术后，接受辅助伊马替尼治疗3年的患者与治疗1年的患者相比获得更长的RFS和OS，3年治疗组与1年治疗组的5年无复发生存率分别为65.6%和47.9%(HR=0.46，P<0.001)，5年总生存率分别为92%和81.7%(HR=0.45，P=0.02)。根据这项研究结果，NCCN和ESMO指南均建议高危GIST患者术后伊马替尼辅助治疗维持至少3年。在临床实践中也有很多医生倾向于长时间维持使用来减少复发，甚至比临床试验中的维持时间更长。但对于3年以上是否获益更多目前还没有证据。

伊马替尼长期服药如果能降低复发固然是我们希望看到的，然而长期服药的困难也显而易见，除了常规的关于费用、毒性的考虑外，我们也注意到目前关于伊马替尼的主要的临床试验除了SSGXVIII/AIO取得了RFS和OS的延长外，另外两项大型研究(Lancet. 2009; 373(9669): 1097-1104;J Clin Oncol. 2015; 33(36): 4276-4283.)均只观察到伊马替尼带来RFS的延长而没有OS的延长，而毕竟OS的延长才是抗肿瘤治疗的最主要目标。

本研究发现KIT第11外显子缺失突变的患者能从延长使用伊马替尼中获益，而存在PDGFRA突变、KIT其他外显子突变、或者KIT第11外显子其他类型的突变的患者使用1年或3年RFS均没有显著差异。我们临床上常规认为KIT第11外显子突变导致相应编码结构域的改变，对伊马替尼结合的影响很小，因此，常规剂量(400 mg/d)伊马替尼治疗即可。KIT第9外显子突变的GIST对伊马替尼反应要较11外显子突变为差，推荐伊马替尼治疗剂量增加至800 mg/d(国内推荐600 mg/d)。可见，基因突变作为用药指导的生物标志物已经在GIST中得到了广泛的应用，但我们以往只注意到突变位点，并没有注意到同一基因突变位点不同的突变形式的影响可能也不甚相同。因此，这项研究最大的意义在于它具体地区分了同一基因突变位点的不同突变形式，比如缺失突变、插入突变、重复突变，并证明不同的突变形式对疗效的影响是不同的。同时，这项研究也提示我们，个体化治疗、精准治疗不仅需要用生物标志物指导治疗药物的选择，也需要用生物标志物指导治疗时间的长短。

然而，正如前面所提到，这项研究使用RFS作为研究终点，并没有信息提示KIT第11外显子缺失突变是否是延长伊马替尼辅助治疗时间的OS延长的标志物。当然，对于假设后的探索性分析，尤其是在各种突变亚组较多而每组数量均较少的情况下，样本量可能本身就不足以达到足够的把握度(power)，而由于OS的事件数目小于RFS的事件数目，比较OS的差异相对于比较RFS的差异可能把握度更小。

因此，本研究旨在解决临床上很有意义的问题，也带来了精准治疗的新思路，但结论仍需在独立样本中进行进一步验证。