Nature杂志日前发表研究，Cyclin-CDK4是PD-L1表达的调节因子，用CDK抑制剂联合PD-L1免疫疗法可增强免疫疗法疗效。(Nature. 2017年11月16日在线版)

PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂近期获批用于多种肿瘤的治疗，并显示卓著的持久临床获益。但很多患者对PD-1/PD-L1治疗无反应，潜在机制不明。近期研究显示，肿瘤对PD-1/PD-L1抑制剂治疗的反应与肿瘤细胞中PD-L1表达水平相关。因此，搞清楚控制PD-L1表达和稳定性的分子通路，可为改善PD-1/PD-L1抑制剂的临床缓解率和疗效提供分子学基础。

研究者发现，PD-L1蛋白丰度受细胞周期蛋白 cyclin D-CDK4和Cullin 3SPOP E3 连接酶蛋白酶体介导的降解作用的调节。在体实验显示，抑制CDK4/6可上调PD-L1蛋白水平，这一作用是通过抑制cyclin D-CDK4介导的SPOP磷酸化，进而通过APC/CCdh1促进SPOP降解达到的。

SPOP失活突变可抵消泛素化介导的PD-L1降解，导致PD-L1水平升高，小鼠肿瘤和人前列腺癌组织中的肿瘤浸润淋巴细胞数量减少。联合CDK4/6抑制剂和抗PD-1免疫疗法，可促进肿瘤消退，显著改善小鼠模型总存活率。

该研究揭示了细胞周期激酶调控PD-L1蛋白表达的分子机制，提示联合CDK4/6抑制剂和PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗，或可提高肿瘤治疗的疗效。

CDK4/6抑制剂也是一类比较重要的抗肿瘤治疗药物，第三种CDK4/6抑制剂已于近期获美国FDA批准。目前获FDA批准的三种CDK4/6抑制剂分别为Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib。CDK4/6抑制剂是竞争比较激烈的一类抗肿瘤药物，近期已有研究显示，CDK4/6抑制剂不仅可直接杀伤肿瘤细胞，还能激活免疫系统，与免疫疗法关联有一定协同作用。

 (编译 王楠)