美国纪念斯隆凯特琳癌症中心Postow等在《新英格兰医学杂志》发文，对免疫检查点抑制剂毒性相关的十个关键问题进行了分析。近年来，肿瘤免疫治疗成为有望治愈肿瘤的重要手段，通过解除机体免疫抑制，增强免疫功能发挥抗肿瘤作用。针对免疫检查点的治疗(如CTLA-4与PD-1/PD-L1抑制剂)最具有代表性;免疫检查点抑制剂的疗效已在多种肿瘤中得到验证，多种药物获得美国FDA批准。(N Engl J Med. 2018, 378: 158-168)

免疫检查点抑制剂相关的不良反应比较独特，称为免疫治疗相关不良反应(irAE)。由于免疫检查点抑制剂发挥抗肿瘤作用主要是作用于机体的免疫系统，理论上这种毒性可发生于任何组织器官，其中比较常见的是胃肠道、皮肤、内分泌腺体以及肝脏等，而发生在肺、心血管、骨骼肌以及血液的毒性较少见。目前尚缺乏针对irAE进行有效处理的前瞻性数据，但ESMO和SITC已经发布了针对免疫检查点抑制剂相关毒性处理的专家共识;由于irAE牵涉面广，有必要进行多学科的合作和处理。

问题一 irAE发生的原因

接受免疫检查点抑制剂治疗的患者出现irAE的具体病理生理学机制尚未明确，可能与免疫检查点维持免疫稳态有关。CTLA-4在免疫反应的早期减弱T细胞反应，而PD-1对T细胞的抑制作用发生于外周组织，出现时间较晚。

抗CTLA-4抗体和抗PD-1抗体产生的irAE不尽相同。抗CTLA-4抗体的irAE更为严重。比如，抗CTLA-4抗体更容易引发结肠炎和垂体炎;而抗PD-1抗体更容易导致肺炎和甲状腺炎。

此外，细胞因子的释放等其他因素也和irAE的发生有关。在Ipilimumab引起的结肠炎患者，L-17水平升高，这也与临床前动物模型中观察到的现象一致。

问题二 irAE的常规处理

irAE发生的原因主要是T细胞激活后对正常器官的过度免疫反应。在治疗上，除了常规的停药或者延迟给药外，最常见的处理方式是使用免疫抑制剂，如糖皮质激素。当激素无效时，可以考虑使用其他免疫抑制剂，如抗TNF-α抗体英夫利昔单抗(infliximab)。

英夫利昔单抗常用于治疗克隆恩病和溃疡性结肠炎，也用于治疗中重度免疫检查点抑制剂相关的结肠炎。考虑到激素的长期免疫抑制作用，以及英夫利昔单抗的快速起效时间，是否可以早期使用英夫利昔单抗以减少激素用量，值得进一步探索。

已有个案报道提及其他治疗炎症性肠病的药物，如使用抗整合素抗体vedolizumab治疗免疫检查点抑制剂相关的结肠炎。

问题三 irAE何时发生

irAE一般在给药后几周至几月内发生，但实际上是irAE可发生于接受免疫检查点抑制剂治疗的任何时间，甚至是延迟到免疫检查点抑制剂治疗结束后。最常发生的irAE为皮肤、胃肠道、内分泌器官毒性。

由于Ipilimumab主要是作用于T细胞活化的早期，而抗PD-1治疗主要是影响T细胞活化的末期，所以使用这两种免疫检查点抑制剂的毒副反应不一致。

目前还无法对irAE所发生的器官特异性作出合理的解释。此外，也缺乏免疫检查点抑制剂相关irAE的长期毒性数据。这一点应引起注意，因为按照目前的发展趋势，免疫检查点抑制剂将来很有可能会用于早期肿瘤的治疗，由于这类患者往往生存期较长，所以重视药物的长期毒性尤为必要。

问题四 irAE发生的个体差异

目前尚不清楚irAE在特定人群中发生的确切原因。已知某些基因会导致自身性免疫性疾病的发生(不使用免疫检查点抑制剂的患者)，有研究探索了是否胚系遗传因素与irAE发生有关。

一项Ipilimumab治疗453例恶性黑色素瘤患者的研究显示，单一基因表型(HLA-A)和irAE发生风险并无相关性。

也有研究分析了肠道菌群是否和irAE发生有关。两项回顾性研究发现，若既往肠道内存在拟杆菌，会降低Ipilimumab相关免疫性肠炎的发生，但是否可通过使用菌群调节剂或抗生素来控制irAE尚无证据。

问题五 irAE与疗效是否存在关联

irAE发生的具体病理生理学机制尚不清楚，但irAE的发生提示患者的免疫处于激活状态，irAE的严重程度与疗效是否有关联尚存争议。

回顾性研究显示，出现irAE的患者，对免疫检查点抑制剂的反应更明显，但irAE的出现并非有效反应的必需条件。需要引起注意的是，一些特异性的反应，比如白斑，可能与恶性黑色素瘤患者接受免疫检查点抑制剂的疗效有关。

在不同类型肿瘤中，irAE发生的毒性类似，说明irAE的发生和免疫系统本身有关，而与肿瘤类型的关系不大。

问题六 免疫抑制剂是否影响免疫治疗疗效

针对这一问题，目前无前瞻性的研究结论。少量回顾性分析提示，接受免疫检查点抑制剂治疗并出现irAE的患者，是否接受过激素处理irAE对总生存并无影响。要完全回答这一问题，需要关注更多细节，包括免疫抑制剂种类、使用时机、使用时长以及患者的治疗结局。

问题七 免疫抑制剂处理irAE是否产生其他副作用

理论上讲，免疫抑制剂可能影响抗肿瘤疗效，但这种影响尚未被确认。另一方面，免疫抑制处理本身会带来一些额外风险，临床上需要引起注意。使用免疫抑制剂如皮质激素类药物可能导致高血糖、水钠潴留和焦虑等不良反应，迅速撤药会引起医源性肾上腺功能不全。

虽然长期使用激素的可能性较小，但长期用药会导致相关并发症，如库欣综合征、骨质疏松和肌肉功能萎缩。此外，使用免疫抑制剂治疗irAE，增加了机会性感染风险，如烟曲霉菌肺炎、巨细胞病毒性(CMV)肝炎和卡氏肺囊虫性肺炎(PCP)等。

对于长期使用大剂量激素(每日20 mg或更高剂量强的松，或相当于同等剂量的其他激素连续使用达4周)的患者，需要使用复方磺胺甲恶唑、阿托伐醌或潘他米丁，以预防PCP的发生。

问题八 严重irAE缓解后重新开始免疫治疗是否安全

目前尚缺乏这方面研究，但严重irAE缓解后，患者再次接受免疫检查点抑制剂治疗，irAE可能再度出现，只是其发生率较低，约在3%左右。

影响患者再次使用免疫检查点抑制剂的关键因素很可能是末次irAE的程度、患者一般状况及是否存在其他治疗。对于一般的irAE可对症处理;需要警惕或重视的毒性是心脏毒性和肺毒性，这些irAE往往是致命的。

问题九 irAE缓解后是否有必要重新开始治疗

目前尚缺乏前瞻性研究评估患者停药后继续接受免疫检查点抑制剂治疗的疗效，所以对于该问题目前还没有明确的答案。

在一项研究中，恶性黑色素瘤患者接受Nivolumab联合Ipilimumab治疗，前4个月内因为毒性停药的患者PFS和OS与未停药的患者相似。另外一项针对NSCLC患者的研究表明，对免疫检查点抑制剂有良好应答的患者，因毒性停药或推迟治疗，再次接受免疫检查点抑制剂治疗其PFS和OS与永久停药的患者相似。

当然，这些回顾性研究仍需进一步随访，也亟需开展前瞻性临床试验明确是否短时间的免疫检查点抑制剂治疗即可带来长期获益。

问题十 发生irAE高危患者可否使用免疫检查点抑制剂

对于发生irAE高危患者(如自身免疫性疾病的患者)，使用免疫检查点抑制剂治疗时须谨慎，但免疫检查点抑制剂治疗疗效并不受影响。临床实际应用中，这类患者是否可接受免疫检查点抑制剂治疗，取决于肿瘤是否危及生命，以及在临床医生的指导下权衡治疗的利弊。

免疫检查点抑制剂基本不通过肝脏与肾脏代谢，但对于肝肾功能不全的患者，免疫检查点抑制剂并非其使用禁忌症。早期的临床研究将HBV、HCV阳性患者排除在外，但有一些研究显示，这类患者也可考虑使用免疫检查点抑制剂。有研究显示，造血干细胞移植和器官移植患者，接受免疫检查点抑制剂治疗可能引发排斥反应，但目前结论尚不明确。

此外，高龄并非使用免疫检查点抑制剂的限制因素，因为免疫检查点抑制剂的疗效与年龄无关。需要注意，在面对高龄的患者时，需重点关注患者的评分和活动能力。

综上所述，irAE随时可发生，但大多程度较轻。除内分泌器官毒性可长期存在外，大部分irAE可逆转，或仅为暂时性反应。虽然严重毒性事件的发生率较低，但一旦出现后果可能比较严重，尤其需要注意的是心包炎、肺和神经系统方面的毒性。

结语

未来对irAE的研究和处理，建议从以下三点着手：阐明irAE的作用机制，从病因上制定有效的处理措施;建立全国范围的登记机构或组织，记录患者接受不同免疫检查点抑制剂治疗后irAE发生的真实世界数据;加强多学科在irAE处理方面的交流与合作，共同应对irAE。