来自美国国立癌症研究所(NCI)的Geraldine O'Sullivan Coyne等报告指出， Nivolumab免疫疗法 (百事施贵宝公司研发) 的最新研究数据让肿瘤学家提高了治疗转移癌的期望值。

以免疫为基础的Nivolumab疗法能给一些早期接受过治疗的晚期黑色素瘤患者带来长达两年并且持续有效的肿瘤衰退效应。这种肿瘤衰退状况出现在试验药物的Ⅰ期临床试验中的转移性黑色素瘤患者身上，他们对肿瘤有着“前所未有的反应速率。”

来自约翰霍普金斯大学医学院和Sidney Kimmel综合癌症研究中心的Suzanne Topalian说：“由于本次报道基于更长期的随访，我们获得了更长远的安全因素分析。现在我们可以发布这些患者的生存曲线了。” 接受Nivolumab疗法的患者队列的总生存期中值达到了被 “显著”的16.8个月。

Topalian说：“这是一组早期接受了大量治疗的患者。他们中的大多数都曾接受至少两种其他的针对黑色素瘤的全身治疗，但是却没有产生任何反应。而且，3/4的患者有肿瘤向器官转移的情况，所以这组黑色素瘤患者风险很高且预后相对较差。”

Nivolumab是细胞凋亡因子-1(PD-1)的抑制剂，能够阻断帮助癌细胞避开来自免疫系统的攻击的免疫抑制通路。研究者解释道，Nivolumab阻止这条通路并重新激活抗肿瘤免疫反应，使得已进入肿瘤实质内的免疫细胞能正常行使摧毁癌细胞的功能。

研究者指出，像Nivolumab这样的免疫检查点抑制剂可以促使实体黑色素瘤患者出现持续长久的肿瘤应答。数据表明Nivolumab具有与ipilimumab相似的临床疗效，但其毒性更小。在早期的辅助治疗中(可能结合具有抗原特异性的疫苗)，有限的不良反应对免疫治疗的开展十分关键。

在病程早期对最小肿瘤负荷启动持续的、动态变化的免疫应答可以实现治疗停止后长期的持续性抗肿瘤免疫反应，这或许是对转移性癌中出现的持续应答比例的放大。如果将来的临床试验证实了近几年的发现，免疫疗法或许不仅可提升治疗期望，而且还能抬高关键的Kaplan-Meier生存曲线数值。

研究结果点燃希望

在研究中，2008年至2012年间招募的107名晚期黑色素瘤患者在门诊接受了Nivolumab的静脉注射，治疗周期为8周。治疗共持续了96周(12个周期)，直到患者出现确证的完整免疫反应，或者出现严重毒物反应、病程出现恶化或退出试验。

近62%的患者早期接受过2-5种针对黑色素瘤的全身治疗，78%的患者有器官转移病变，36%的患者血液乳酸脱氢酶水平升高，表明其预后不良。研究者报告患者一年生存率为62%，两年生存率为43%。

在33例出现肿瘤实质性增长(31%)的患者中，持续产生免疫应答的时间中值估计为两年。另有7%(7/107例)的患者在两年或更长时间内病情无变化。另有17例患者因除了病程恶化外其他原因而停止治疗，在这些停止治疗的患者中，71%(12例)的患者的免疫应答在治疗终止后持续存在16~56周。

在ASCO最初报道(治疗时间的中值为22周;范围：2—122周)之后，更长期的观察发现不良反应保持稳定。其中常见的为疲劳、皮疹和腹泻，多发生在治疗后头6个月。长时间暴露于Nivolumab并不会产生累积的负面效应。

和其他药物相比

Nivolumab具有优越性

Dr. Topalian说，与目前治疗晚期黑色素瘤患者的免疫治疗和非免疫治疗药物的试验结果相比， 62%的一年总生存率、43%的两总年生存率，以及16.8个月的总体生存时间中值，显示了Nivolumab 疗法的优越性。例如，2011年美国食品与药物管理局批准的与Nivolumab相似的药物Ipilimumab，治疗了一个相似的晚期黑色素瘤患者群体后，总体生存时间为10.1个月。

在很多已经有确切变异的癌症治疗中，BRAF和MEK是很有效的备选药物，但是这些药物的治疗局限于变异呈阳性的黑色素瘤患者。

Dr. Topalian 说道：“这些药物非常有效，但是它们在治疗效果的耐久性上常常很局限，所以，尽管超过50%的患者对黑色素瘤激酶抑制剂有反应，但这些反应平均持续7或8个月，然后肿瘤复发。由于黑色素瘤的遗传复杂性，它所具有的很多旁路分子途径可以克服一条阻滞的信号通路。”例如在BRAF抑制剂的研究中，总体生存时间大约为16个月，这可以与Nivolumab报道的结果相媲美。但是重大的差距在于效应持续时间相对比较短，只有7个月。

她补充道，每一个患者都可以得到Nivolumab，并且在这个研究中，患者不管是否有变异状态都被录入了。

Nivolumab是加强型疫苗?

Nivolumab为何有如此长的反应时间的原因尚未明了， Topalian给出了以下这个解释。“这个治疗是针对免疫系统的，它与靶向黑色素瘤和一般肿瘤细胞分子信号通路的激酶抑制剂作用机制完全不同。Nivolumab能够增强对肿瘤的免疫应答，并且能够增强针对具有很多不同变异的肿瘤细胞的免疫力，而且不局限于只有一种变异的人群。它们是具有广泛基础的治疗方法。免疫系统具有记忆能力和适应能力，所以理论上它能够适应并且不断进化以与肿瘤的演变保持同步。

“在这个研究中，即使治疗停止了，反应仍在持续着。患者能够得到治疗的最长时间是连续的两年，之后所有人都不得不停止治疗然后在诊所里被观察。即使没有任何进一步的治疗，大多数患者依然在很长一段时间内维持着反应。事实上，一位患者的肿瘤在药物停止后持续缩小”。

这些结果表明，Nivolumab可能作为一种加强型疫苗而被使用，它能让患者的免疫系统得到增强。“我们还不知道阻滞PD-1和PDL-1药物的最佳给药途径，并且我们也许应该构建某种加强方案，只是我们还不知道如何做到。然而在一位黑色素瘤患者中，她在一段时间内表现得很好，但在停药大约一年半以后，她的肿瘤再次恶化了，所以我们用Nivolumab治疗她，最后她又重新起反应了。这又产生了关于构建方案和最佳给药途径的问题，所以我们还有很多工作要做”。

(编译 赖思可 张敬 审校 卢铀)