德国研究者Reck 等报告的双盲随机对照Ⅲ期临床试验(LUME-Lung 1研究)显示，对于接受过一线铂类化疗后的晚期NSCLC患者，尤其是肺腺癌患者，多西他赛联合Nintedanib 是一个有效的二线治疗方案。(Lancet Oncol. 2014;15:143-55)

Nintedanib 是angiokinase抑制剂靶向途径由VEGFR 1-3，FGFR 1-3，和PDGFRα和β介导的，它也据说抑制RET，FLT3和Src家族的受体激酶。该Ⅲ期临床试验对多西他赛联合Nintedanib 作为非小细胞肺癌(NSCLC)二线治疗方案的有效性和安全性进行了评估。

根据ECOG评分，前期贝伐珠单抗治疗史、组织学及脑转移的存在与否对来自27个国家211个临床中心的一线化疗后复发的1,314例ⅢB/Ⅳ进展期NSCLC病历进行分层，并通过一个交互式的第三方系统由计算机按1：1的比例惯续生成分组。从而得到多西他赛75mg/m2 每日一次静滴联合Nintedanib 200 mg 每日两次口服组或联合安慰剂每日两次口服组，自第2天起维持至21天，每三周一个疗程，期间排除不可接受的不良事件及病情进展病历。主要转归指标为对单中心所有患者累计714次事件后的治疗意向回顾性分析所得的无进展生存期(PFS)。关键的第二转归指标为对1121次事件后的治疗意向进行分析所得的总体生存期，按照预先设定进行逐步调整：首先是一线治疗后进展9个月的肺腺癌患者，然后是所有肺腺癌患者，最后是全体患者。

自2008年12月23日至2011年2月9日期间，根据随机分组原则，655例患者入组多西他赛联合Nintedanib 组，659例患者入组多西他赛联合安慰剂组。在7.1个月的中期随访(IQR 3.8-11.0)后完成最初的分析。与多西他赛联合安慰剂组相比，多西他赛联合Nintedanib 组的PFS显著改善(联合Nintedanib 组中位生存期3.4个月 vs.联合安慰剂组中位生存期2.7 个月(HR=0.79，95% CI 0.68—0.92，P=0.0019)。

经过31.7个月的中期随访(IQR 27.8—36.1)，对于一线治疗后进展9个月的肺腺癌的患者，多西他赛联合Nintedanib 组(206例)与多西他赛联合安慰剂组(199例)相比，总体生存期具有显著提高(联合Nintedanib 组中位生存期10.9个月 vs.联合安慰剂组中位生存期 7.9 个月，HR=0.75，95%CI 0.60-0.92, P=0.0073)。

肺腺癌患者分析也得到相似的结果(多西他赛联合Nintedanib 组322例，多西他赛联合安慰剂组336例;中位总体生存期12.6个月 vs. 10.3个月，HR=0.83，95%CI 0.70-0.99, P=0.0359)，但总体研究人群则不同(中位生存期 10.1 个月 vs.9.1 个月，HR=0.94, 95%CI 0.83-1.05, P=0.2720)。

与多西他赛联合安慰剂组相比，多西他赛联合Nintedanib 组的3级或更差的不良事件更常见的为腹泻(43/652例，6.6% vs. 17/655例，2.6%)，谷丙转氨酶的可逆性增高(51 [7.8%] vs 6 [0.9%])以及谷草转氨酶可逆性增高(22 [3.4%] vs 3 [0.5%])。两组分别有35例(联合Nintedanib 组)和25例(联合安慰剂组)患者死于可能与疾病进展无关的不良事件，最常见的死因为败血症(联合Nintedanib 组5例 vs.联合安慰剂组1例)，肺炎(2例 vs. 7例)，呼吸衰竭(4例vs. 0例)以及肺栓塞(0例 vs. 3例)。

不良事件导致剂量减少为Nintedanib 或安慰剂19%的Nintedanib /多西紫杉醇组和多西他赛组，6%主要是由于胃肠道不良事件，并增加肝酶联合组，并为多西他赛在16%和12 %，主要是由于血液学不良反应。

不良事件导致研究终止治疗的患者组合的23%，多西他赛的患者的22%。不良事件导致的死亡被认为可能无关的疾病进展的联合组的5.4%和多西他赛组，包括败血症在五名患者比一个患者，肺炎在四两比7，呼吸衰竭与零的3.8%，而肺栓塞在零比3。

研究者认为，“Nintedanib 与多西紫杉醇联合用于治疗晚期非小细胞肺癌与以前一条线的铂类为基础的治疗，特别是对腺癌患者治疗的一个有效的二线选择。”

(编译 钟华 张雪艳 钱嘉琳 审校 韩宝惠)

上海市胸科医院 韩宝惠教授述评：

该研究为肺腺癌患者进展后提供了一个有效的二线治疗选择。但此项研究仅发现获益患者为肺腺癌，同时该研究没有进行驱动基因筛选，也没有进行可能的生物标记物探索性研究是其遗憾之处。

NSCLC目前的二线治疗方案(靶向药物易瑞沙、特罗凯、凯美纳;多西他赛、培美曲赛)正面临新的挑战，尤其是对亚裔肺癌患者，如何在靶向个体化治疗的时代更好的使用二线治疗需要更新的策略，对于驱动基因突变阴性的患者需要突破二线治疗的瓶颈，LUME-Lung 1 研究在二线标准化疗药物多西他赛的基础上联合多靶点angiokinase抑制剂靶Nintedanib ;研究结果显示：中位无进展生存期(mPFS)多西他赛/ Nintedanib 组显著延长(3.4比2.7个月，HR=0.79，P=0.0019), 总生存率多西他赛联合Nintedanib 在肺腺癌组中明显优于多西他赛组 (12.6 vs 10.3个月, HR=0.83, P=0.0359), 但全组未见显著性差异(10.1 vs 9.1个月, HR=0.94, P=0.2720).。此项研究提示在现有二线治疗尤其是二线化疗基础上联合多靶点药物治疗可能是提高疗效的有效途径。