所有肾恶性肿瘤中，肾透明细胞癌占70%，高达92%的肾透明细胞癌中都有VHL基因突变，VHL失活被当做肾透明细胞癌的标志。靶向VHL蛋白下游信号通路的治疗疗效不尽如人意，大部分患者都有抗药性。美国北卡罗来纳大学研究者在VHL下游找到一个名为ZHX2的全新靶点，阻断这一靶点可有效抑制肾癌进展，且适用范围比目前标准疗法广泛很多。[Science. 2018;361(6399):226-227. doi: 10.1126/science.aau4385]

VHL蛋白是E3泛素连接酶，泛素化是降解信号，VHL发挥控制其他蛋白数量的作用，某种蛋白被泛素化就面临降解命运。VHL蛋白异常，则受调控的蛋白便不再受控制，引发细胞异常。学界早已开始针对VHL下游底物的研究，针对肾癌的主要是抑制VHL主要底物HIF，HIF是转录因子，可激活多种肿瘤相关基因表达，促进肿瘤发展和转移。针对HIF的抑制剂如血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂在多种患者中都有抗药性。

研究者通过筛选发现了VHL蛋白的新底物ZHX2，ZHX2已在肝癌和霍奇金淋巴瘤中证实是抑癌基因，也有研究报告ZHX2同家族其他成员与肾透明细胞癌病理进程有关，研究者猜测ZHX2在肾癌发展过程中扮演重要角色。

研究者对肾透明细胞癌患者肿瘤组织样本进行测序，发现VHL缺失的肿瘤组织中，ZHX2表达高于正常组织。在VHL缺失的肾透明细胞癌细胞中敲除ZHX2，癌细胞增殖受到抑制。小鼠模型中，ZHX2敲除小鼠的肾透明细胞癌肿瘤生长也受到抑制，提示ZHX2是肾透明细胞癌生长必需的，ZHX2是肾透明细胞癌的癌基因。

研究者发现，敲除ZHX2基因后，抗凋亡、细胞增殖、肿瘤转移和代谢等多种基因表达下调，ZHX2通过与NF-κB结合激活下游基因调控，390个基因受ZHX2和NF-κB共同调控，其中32个基因高表达与肾透明细胞癌患者预后较差相关，18个基因高表达是疾病进展的强预测因子，提示ZHX2可激活NF-κB信号通路促进肾透明细胞癌发展，HIF2α抑制剂是常用的治疗肾透明细胞癌的药物，但只在小部分患者中有效，抑制ZHX2可阻碍肾透明细胞系UMRC2和UMRC6生长，抑制HIF2α达不到这种效果，提示ZHX2可能是更好的肾透明细胞癌治疗靶点。

该研究为肾透明细胞癌研究带来新的参考，虽然离进入临床还远，包括需要寻找和研发合适的小分子抑制剂。

(编译 唐宁)