由多个中心在研的有关在血液肿瘤中应用嵌合抗原受体——修饰T细胞(CAR-T)的报道层出不穷，新闻是令人鼓舞的。与CD19不同，如个体化治疗性T细胞被称为CTL019，而这个治疗的小先导试验已经显示了危重患者病情的显著改善。

不同机构的研究人员在美国血液学会(ASH)在新奥尔良的第55届年会上报道了CTL019应用于急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和B细胞淋巴瘤患者迄今为止的的经验。这里总结的摘要代表了CTL019发展的最前沿研究;ASH会议上其他至少七个口头报告集中展示了其他机构的经验。

“智能炸弹”方法

“智能炸弹”方法与免疫疗法的承诺吸引了业界的一些研究者和他们的机构合作。例如，美国国家癌症研究所开发的CAR - T细胞已授权给Kite制药，而宾夕法尼亚大学开发的CAR - T细胞已授权给诺华。事实上，诺华公司正在宾夕法尼亚大学校园附近建设一个制造工厂生产这些细胞。最近，弗雷德·哈钦森癌症研究中心、纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心和西雅图儿童研究所联手推出Juno疗法，是一个即将开发CAR-T细胞的新的生物技术公司。

专家预测，CTL019疗法可能在2016年至2020年间实现商品化。

该方法通过重新编程患者自身T细胞识别肿瘤细胞的精确免疫攻击，从而充分利用了免疫系统的力量。提取患者细胞，然后程序化离体包括CAR，编程供给多数白血病细胞的CD19抗原。插入病毒载体，然后将细胞回输到患者体内作为单一治疗。病毒载体一经回输即触发T细胞增殖。工程过程大约需要10天。

在一些试点研究中，患者都出现了不同程度的细胞因子释放综合征，其特点是高热、肌肉痛、低血压和呼吸困难。宾夕法尼亚大学的初步研究结果表明，白介素-6抑制剂tocilizumab(Actemra )可抑制该反应，1它通常在程序化T细胞在体内增殖时可见，而一些机构已报道了该药用于治疗细胞因子释放综合征的迅速发展。

急性淋巴细胞白血病

Stephan A. Grupp，MD，PhD，费城儿童医院儿童癌症研究中心的转化研究主任，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的儿科教授，汇报了成人和儿童复发/难治ALL的治疗经验2。复发难治的22例儿童和5例成年ALL患者，在宾夕法尼亚大学接受了CTL019治疗。

儿童患者中，19例获得完全缓解，14例正在缓解期，5例复发。按标准治疗的第1例病人20个月后仍处于缓解状态。所有5例成人患者获得完全缓解，其中最长的已经有6个月。1例患者之后接受了骨髓移植，也处于缓解状态。1例患者完全缓解3个月后复发，而他的疾病工程化细胞靶检测阴性。本组总的完全缓解率为89%。

“我们的研究结果在证明该治疗用于没有其他治疗选择的病人的潜力上树立了又一重要里程碑，”Dr. Grupp说。

宾夕法尼亚大学的另一份报告讨论了程序化T细胞回输到儿童和成人ALL患者(如上所述)及成人进展的复发/难治CLL患者体内时的数量、寿命和活性3。测试表明，CTL019细胞体外扩增最大的患者(占CD3+细胞超过5%)最有可能获得完全缓解。不太强劲、但仍检测到细胞扩增的为部分缓解，而那些没有或很少检测T细胞扩增的则无反应。检测到的CTL019细胞在回输好几个月后仍持续存在，并继续发挥抗癌T细胞的功能。

“这些新的扩增数据证明，T细胞工程化表达癌症-靶向CARs不仅可行，而且在治疗复发/难治性白血病有着显著和持续的效果。【结果】进一步证明了这种方法帮助这些患者达到完全缓解的潜力，”作者Michael Kalos说道，他是转化和相关研究实验室、Stellar-Chance实验室的博士、主任，并兼任宾夕法尼亚大学病理科和检验医学的副教授。

“此外，……我们有可能测量和跟踪这些工程化细胞，以此来监测治疗，考虑到这种治疗往往是这些患者最后的希望，这是一个令人兴奋的发现，”他补充道。

慢性淋巴细胞性白血病

David L. Porter，博士，宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心血液与骨髓移植的主任，汇报了32例成人白血病的治疗经验。15例患者(47%)对治疗有反应(7例完全缓解和15例部分缓解)。目前仍在完全缓解期，他指出。

32例 CLL患者包括试点试验中的14例，和一项II期剂量优化试验的第一批18例患者。4,5

“我们对这些结果感到非常高兴。大约一半的CLL患者对此疗法有反应，其中大部分通过基因修饰的T细胞消灭了几磅的肿瘤，”Dr. Porter说。“我们已经看到持续超过3年的缓解，并且有迹象表明，这种T细胞在治疗几个月后仍可持续在体内杀死白血病细胞。即使是只有部分缓解的病人，我们也常常发现，所有的癌细胞从他们的血液和骨髓消失，且淋巴结肿大可持续萎缩一段时间。某种程度上，几个月来我们已看到部分缓解转化为完全缓解。”

B细胞淋巴瘤的首个报告

James N. Kochenderfer，医学博士，马里兰州贝塞斯达美国国家癌症研究所实验移植与免疫学分支的研究者，描述了抗- CD19 CAR-T细胞成功治疗共15例化疗难治性的B细胞淋巴瘤：9有侵袭性大B细胞淋巴瘤，6例不同程度的惰性B细胞淋巴瘤。患者年龄在30到68岁不等。6

“我们的数据首次提供了这种方法用于侵袭性淋巴瘤患者的潜能，在此之前这种淋巴瘤几乎无法治疗，且预后很差。这个新的发现是，抗CD19 CAR-T细胞可消除实体肿瘤，”Kochenderfer博士说。

患者在接受自体基因修饰的T细胞单次输注前，需进行环磷酰胺氟与达拉滨预处理。应用此预处理方案，是因为研究显示先前化疗可提高患者抗CD19 CAR- T细胞的活性。

7例患者达到完全缓解，5例达到部分缓解，1例病情稳定。1例患者死于心律失常，1例失访。急性毒性反应包括发热、低血压、局灶性神经功能缺损、和谵妄。这些毒性在不到3周时已解决。

“令我们感到特别鼓舞的是，我们在一些已经用尽所有其他治疗方案的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中观察到了部分和完全缓解，” Kochenderfer博士说。 “这种方法为那些通常不被认为是很好的造血干细胞移植受体的化疗难治性大B细胞淋巴瘤患者提供了一种选择。”

在Kochenderfer博士和合作研究者使用的方案中，CAR由γ逆转录病毒和抗CD19抗体、部分CD28、部分CD3-ζ的组成区域编码。抗-CD19 CAR-T细胞的方案正在进展，并仍处于初级阶段，他指出。

“我们将继续我们的研究，进一步完善治疗方案，并评估其在其他难治性疾病的患者中的价值，”他说。

披露：NCI试验由Kite制药部分支持。Kochenderfer博士没有个人财务问题，也没有收到Kite制药的款项。Porter博士报告了与诺华公司相关的研究经费和知识产权/专利费，以及配偶在Genentech就业。Kalos博士报告了与诺华公司相关的专利和稿酬，且他是适配生物技术科学顾问委员会的一个成员。Grupp博士接受了的来自诺华研究经费。 (编译 闫莉 审校 邵宗鸿)