多线治疗的HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌 AKT抑制剂ipatasertib联合氟维司群和哌柏西利显示疗效

美国麻省总医院Wander等报告的TAKTIC研究显示，对此前接受过多线治疗的HR 阳性HER2阴性转移性乳腺癌患者，ipatasertib+氟维司群+哌柏西利联合方案显示初步临床疗效及可接受的安全性，联合方案的疗效值得在临床研究中进一步探讨。（Lancet Oncol. 2026, 27: 580）

PI3K/AKT通路激活与CDK4/6抑制剂耐药相关。在CDK4/6抑制剂治疗耐药后，采用AKT抑制剂联合继续CDK4/6抑制剂治疗的疗效有待探讨。研究者开展了这项名为TAKTIC的Ⅰb期临床研究，探讨ipatasertib、抗雌激素药物联合或不联合哌柏西利（palbociclib），治疗难治HR阳性HER2阴性转移性乳腺癌患者的疗效。

该研究为单中心开放标签Ⅰb期临床研究，在美国麻省总医院开展。入组患者为18岁以上、活检证实HR阳性/HER2阴性局部晚期、不可切除或转移性乳腺癌患者，ECOG PS评分0~2，接受至少一种针对转移灶的治疗后进展，有可测量病灶或骨转移灶。

患者接受400 mg ipatasertib口服联合标准500 mg肌内注射氟维司群（ipatasertib+氟维司群组）或芳香化酶抑制剂治疗（口服阿那曲唑1 mg/d，依西美坦25 mg/d或来曲唑2.5 mg/d，ipatasertib+芳香化酶抑制剂组，d1~28）。ipatasertib+氟维司群+哌柏西利组包括标准3+3设计的哌柏西利推荐剂量125 mg d1~21和ipatasertib最低剂量200 mg d1~21开始的剂量爬坡试验。

主要终点为安全性，无进展生存为关键次要终点。所有接受1次以上ipatasertib治疗的患者接受安全性分析，所有入组患者接受无进展生存分析。

2019年6月5日至2022年2月16日，77例患者入组，19例分入ipatasertib+氟维司群组，16例分入ipatasertib+芳香化酶抑制剂组，42例分入ipatasertib+氟维司群+哌柏西利组。所有患者均为女性，75例为白人，3例为亚裔。中位年龄62岁，66例患者此前接受过CDK4/6抑制剂治疗，中位治疗3周期以上，中位随访12.5个月。

推荐Ⅱ期临床研究ipatasertib用药剂量为400 mg d1~21，联合100 mg哌柏西利 d8~28和标准氟维司群500 mg治疗。患者中位无进展生存为5.5个月。ipatasertib+氟维司群+哌柏西利组7例（17%）患者出现治疗相关严重不良反应，ipatasertib+氟维司群组1例（5%），包括中性粒细胞减少（39%）、白细胞减少（19%）、腹泻（18%）、皮疹（9%）、淋巴细胞减少（4%）、贫血（5%）。治疗期间出现4例死亡，ipatasertib+氟维司群组1例可能与5级高血糖有关，ipatasertib+氟维司群+哌柏西利组2例感染、1例肺部并发症，均与研究治疗方案无关。

（编译 王宇）