联用氟唑帕利改善mCRPC患者的rPFS

复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授报告，PARP抑制剂氟唑帕利（fuzuloparib）联合醋酸阿比拉特龙和泼尼松，显著延长了转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的影像学无进展生存期（rPFS）。此外，无论患者的DNA损伤反应（DDR）状态如何，包括那些更具侵袭性的DDR缺陷患者，均被观察到总生存（OS）获益。此外，当DDR状态为阴性或未知时，未观察到对OS的不良影响。（摘要号5008）

为了探究将氟唑帕利加入阿比拉特龙-泼尼松方案一线应用时的情况，该项国际随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验（FUZUPRO）自107个站点招募了496例PARP抑制剂初治的、ECOG PS评分为0~1分的、mCRPC成人患者，等比分予氟唑帕利（150 mg bid；249例）或匹配的安慰剂（247例），同时均予阿比特龙（1000 mg qd）和泼尼松（5 mg bid）治疗直到病情恶化、出现不可耐受的毒性或退出研究，并按照DDR缺乏状态（阳性 vs. 阴性/未知状态）、遗传学改变及其他因素来分层。

主要终点为盲态独立中央评价委员会（BICR）评估的rPFS。关键的次要终点是OS。其他次要终点包括研究者评估的rPFS、前列腺特异性抗原（PSA）反应率、PSA进展时间、根据DDR和BRCA 1/2状态评估的rPFS和OS、其他疗效终点，以及安全性。除ATM、BRCA1、BRCA2基因外，研究人员还评估了BRIP1、CHEK1、CHEK2、FANCA、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L基因的变化。

期中分析结果显示，两组的大多数基线特征均相似，平均年龄略高于70岁；研究人群中62%~63%为亚洲人，约1/3为白人，0.4%为黑人或非洲裔美国人，2%~3%未报告族裔；两组基线PSA水平中位数均约为14。在联合氟唑帕利组和联合安慰剂组中，疾病确诊时的Gleason评分存在差异，其中评分<8分的患者分别占20%和24%，≥8分的分别占77%和68%；此外，DDR缺陷阳性者分别占约24%和23%，DDR阴性或未知状态者分别占76%和77%；两组的BRCA1或BRCA2突变阳性率均约11%，其余为阴性或未知状态。此外，两组共有43例（占17%）在其激素敏感性前列腺癌阶段接受过细胞毒性化疗或新型雄激素受体靶向治疗。

中位随访时间为33个月时，联合氟唑帕利组和联合安慰剂组中BICR评估的中位rPFS分别为24.8个月和19.9个月（HR=0.71，P=0.0034），中位OS分别为41.9个月和36.8个月（HR=0.96，P=0.0367）。

联合氟唑帕利方案在临床相关亚组间的rPFS获益总体一致。其中，在DDR缺陷阳性患者中，BICR评估的中位rPFS分别为27.7个月和13.9个月（HR=0.51，P=0.0039），在DDR状态阴性或未知患者中的分别为22.8个月和21.2个月（HR=0.81，P=0.0744），在BRCA 1/2突变阳性患者中的分别为22个月和8个月（HR=0.48，P=0.0159），在BRCA1/2突变阴性或未知状态患者中的分别为24.8个月和21.2个月（HR=0.78，P=0.0285）。

联合氟唑帕利组和联合安慰剂组中治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为82%和76%，其中最常见的≥3级TRAE主要是血液学毒性事件，包括贫血（20%）、白细胞计数减少（近6%）、血小板减少（5%）和中性粒细胞减少（5%）。

研究解读

FUZUPRO研究期中分析成功达到主要研究终点，证实氟唑帕利联合AA-P较标准AA-P方案可显著延长一线mCRPC患者的rPFS，且疗效获益在不同临床亚组中保持一致。在DDR基因缺陷患者中，联合治疗展现出更为显著的获益；同时，OS数据亦显示出积极的获益趋势。该研究是首个在国际多中心Ⅲ期临床试验中验证中国自主研发的PARP抑制剂氟唑帕利联合AA-P一线治疗mCRPC疗效与安全性的重要研究，其结果为mCRPC的一线治疗提供了高级别循证医学证据。 （编译 王元强）