单倍体相合异基因造血干细胞移植后 联用小剂量芦可替尼可改善急性GVHD

浙江大学医学院附属第一医院Wu等报告，在接受单倍体相合异基因造血干细胞移植（HSCT）的患者中，小剂量芦可替尼替代吗替麦考酚酯，然后联合预防性抗胸腺细胞球蛋白、钙调磷酸酶抑制剂、短程甲氨蝶呤方案，与第100天时更低的2~4级急性移植物抗宿主病（GVHD）发病率相关，且毒性可控。该方案还降低了非复发死亡率，并改善了无GVHD复发生存率。[Lancet Haematol. 2026; 13(8): e533-e544.]

急性GVHD仍是单倍体相合HSCT后发病和死亡的主要原因。芦可替尼是一种Janus激酶（JAK）1/2抑制剂，在类固醇难治性GVHD中已显示出明显的活性，早期研究提示其预防性应用有前景，但单倍体相合HSCT环境下的随机试验证据有限。

为了探究在抗胸腺细胞球蛋白、钙调磷酸酶抑制剂、短程甲氨蝶呤骨架方案内，应用小剂量芦可替尼替代吗替麦考酚酯是否能减少单倍体相合HSCT后的急性GVHD，该项多中心、开放标签、随机对照、Ⅲ期试验在中国5个中心纳入相关患者，等比分予抗胸腺细胞球蛋白、一种钙调磷酸酶抑制剂、短程甲氨蝶呤和小剂量芦可替尼，或常规预防性应用抗甲状腺细胞球蛋白、一种钙调磷酸酶抑制剂、短程甲氨蝶呤和吗替麦考酚酯，并按中心和患者年龄分层（<40岁 vs. ≥40岁）。

入组条件：患者年龄为12~70岁；患有需要HSCT的血液系统恶性肿瘤；16岁以下患者Karnofsky评分至少为70，或Lansky评分至少70；正在接受首次清髓性单倍体HSCT。

主要终点为第100天时2~4级急性GVHD的累计发病率。疗效和安全性在改良的意向治疗人群中进行分析，该人群包括所有随机分配且至少接受过一剂指定预防药物的患者，不包括有严重方案背离的患者。

结果显示，2021年4月1日至2023年12月28日，随机分配了215例患者，其中206例被纳入改良的意向治疗人群（芦可替尼预防组103例，标准预防组103例）。所有接受治疗患者的中位年龄为40岁（IQR：24~48岁），均为中国人，其中98例（48%）为女性。

在幸存患者中，中位随访时间为26.4个月（IQR：20.0~33.3个月）。到第100天时，芦可替尼预防组和标准预防组分别有7例次和28例次2~4级急性GVHD事件，累计发病率分别为6.8%（95%CI 1.9%~11.7%）和36.9%（95%CI 27.5%~46.3%；sdHR=0.15，95%CI 0.07~0.34，P<0.0001）；第100天时两组3~4级急性GVHD累计发生率分别为1.9%和19.4%（sdHR=0.09，P<0.0001），第180天时的分别为4.9%和20.4%（sdHR=0.21，P=0.0006），其中两组最常见的3~4级不良事件为血小板减少（17% vs. 11%）、中性粒细胞减少症（14% vs. 9%）、贫血（12% vs. 9%）和膀胱炎（7% vs. 10%），重度不良事件发生率分别为30%和35%。

芦可替尼预防组对比标准预防组累计的非复发死亡事件分别有0例和6例（sdHR=0.16，P=0.014），中重度慢性GVHD发生率分别为5.0%和19.1%（sdHR=0.24，P=0.0024），无GVHD复发生存风险更低（sdHR=0.37，P<0.0001），但复发率无组间差异。

芦可替尼预防组无致命性不良事件。标准预防组发生3例死亡事件，包括肺部感染（1例），脓毒症、菌血症或真菌血症（1例），移植相关血栓性微血管病（1例）。研究未见与指定研究药物相关的死亡病例。

该研究的局限性包括：试验在基于抗甲状腺细胞球蛋白的单倍体相合HSCT平台内进行，适用范围受限；尽管采用盲态集中评审，但开放标签设计仍可能引入表现和评估偏倚；该队列来自中国多中心，有待在其他人群和实践环境中进一步验证。

（编译 张欣然）