HER2非扩增性转移性乳腺癌 HER2激活突变与德曲妥珠单抗活性更强相关

美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心Drago等报告研究显示，在HER2非扩增性转移性乳腺癌（MBC）中，HER2激活突变与德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗患者更长的真实世界无进展生存期（rwPFS）相关，即使在HER2免疫组化（IHC）评分为0的情况下亦是如此。HER2突变型乳腺癌对德曲妥珠单抗更为敏感，且这种敏感性独立于HER2的表达水平。（Clin Cancer Res. 2026年9月9日在线版）

德曲妥珠单抗是一种靶向HER2的抗体-药物偶联物（ADC），目前已获批用于HER2阳性和HER2低表达MBC。目前尚不清楚HER2基因的激活突变是否能增强MBC患者对德曲妥珠单抗的治疗反应。

该研究纳入接受德曲妥珠单抗治疗、存在HER2非扩增性MBC、并进行了体细胞测序的患者，采用Kaplan-Meier法计算rwPFS，采用Cox比例风险模型评估单变量和多变量的相关性。研究者在乳腺细胞系中对激活型HER2突变进行了建模，并检测了德曲妥珠单抗的内化动力学及其抗肿瘤效果的效力。

共有272例患者因HER2非扩增性MBC接受了德曲妥珠单抗治疗。其中20例（7.3%）患者发现了HER2突变，且这些患者的德曲妥珠单抗治疗中位rwPFS显著延长（11个月，野生型HER2组的为6.2个月）。在校正了年龄、治疗线数、雌激素受体状态和HER2 IHC评分后，HER2突变仍与较长的rwPFS独立相关（HR=0.49，95%CI 0.25~0.96，P=0.038）。9例（45%）HER2突变患者的HER2 IHC评分为0；HER2 IHC 1~2+组与0组之间的rwPFS未观察到差异（HR=1.37，95%CI 0.35~5.34，P=0.7）。与表达野生型HER2的细胞相比，CAMA-1、T47D和MCF10A细胞中表达常见的HER2突变体导致德曲妥珠单抗内化速度加快（L755S突变加快1.3倍，P<0.05，t检验；D769Y突变加快1.96倍，P<0.001，t检验），且IC₅₀值降低（0.017~0.070 µg/mL，而表达野生型HER2的为2.86 µg/mL）。

（编译 胡福）