美国哈佛医学院、麻省总医院癌症中心Ebright等报告，乳腺癌的侵袭性、不良预后与核糖体蛋白的含量关系密切。在现有靶向疗法的基础上调节癌细胞的核糖体功能，可以有效减少乳腺癌在小鼠模型中的扩散。(Science. 2020年2月6日在线版. doi: 10.1126/science.aay0939)

激素受体阳性乳腺癌占所有乳腺癌的70%，激素受体阳性乳腺癌癌细胞受雌孕激素调控，内分泌治疗对这类乳腺癌颇为有效，不过在切除肿瘤和辅助治疗多年后，会转移到乳房以外的其他部位如肺、脑和骨骼等出现复发转移。

研究者从转移性激素受体阳性乳腺癌患者中收集了血液样本，富集其中的乳腺癌细胞，即循环肿瘤细胞。利用CRISPR激活(CRISPRa)技术，在小鼠模型中筛选循环肿瘤细胞的基因组中哪些基因促进转移。该技术将不具有核酸酶活性的Cas9与不同的sgRNA组合，从而激活不同目标基因的转录表达。

研究者发现，除了已知的癌基因和涉及细胞生长、运动等方面的相关基因外，有几种核糖体蛋白(RP)与乳腺癌细胞的转移潜能有关。核糖体是细胞内把RNA翻译为蛋白质的重要组件，核糖体蛋白则是组成核糖体的结构蛋白。

癌细胞增殖需要合成大量蛋白质，翻译组件不可或缺。进一步实验显示，尽管核糖体有数十个核心RP组成，高表达筛选出的这几种RP，尤其是RPL15，可显著提高循环肿瘤细胞的核糖体含量，提高整体翻译能力。

当研究者把表达过量这几种核糖体蛋白的乳腺癌细胞分别注射到小鼠体内，一段时间后，小鼠的肺、卵巢等多个部位形成的转移瘤数量和大小明显增加。

在转移性乳腺癌患者的队列中，通过单细胞RNA测序检查，研究者进一步确认，侵袭性较高、生存率较低的患者，其循环肿瘤细胞内的核糖体蛋白基因表达更高。

在这一发现的基础上，研究者探讨了新的靶向治疗组合方案。联合使用抑制核糖体翻译的药物Omacetaxine和阻断乳腺癌细胞增殖的靶向药哌柏西利(Palbociclib)，不仅可在体外增强对RPL15高表达循环肿瘤细胞的抑制，也能在转移性乳腺癌小鼠身上起到延缓或阻止转移的效果。

哌柏西利作为一款创新靶向药物，已获得美国FDA和中国药监局批准，用于治疗HR阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。这一实验的结果，从概念上支持了新靶向组合的可行性。

研究者认为，这些早期研究结果表明，对于以高表达RP为特点而富有侵袭性的循环肿瘤细胞，同时针对细胞翻译机制和细胞增殖通路进行抑制，或是值得探索的研究方向。

(编译 钟旭)