对于应用过2次或以上的针对HER-2治疗方案失败的复发或转移性乳腺癌患者可继续选择的治疗方案很少。柳叶刀杂志发表了一项由Krop等人开展的Ⅲ期临床试验(TH3RESA)表明ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla) 与内科医生选择的治疗方案相比更显著延长了患者的无进展生存期，受试者均为接受过2种或2种以上抗HER-2治疗(曲妥珠单抗、拉帕替尼)失败的进展期HER-2阳性乳腺癌患者，他们接受的初始治疗均为紫杉类。期中分析表明 ado-trastuzumab emtansine 对患者的总生存获益并未达到终点。Ado-trastuzumab emtansine是一种将细胞毒类因子DM1与曲妥珠单抗结合的抗体类药物。(Lancet Oncol. 2014,15:689)

研究细节

此项研究共入组了来自欧洲、北美、南美、东亚地区22个国家602例患者，试验要求受试者左室射血分数 ≥ 50%，并且ECOG评分为0-2。2011年9月至2012年11月入组的患者被按2:1的比率分为2组，试验组每21天接受ado-trastuzumab emtansine 3.6 mg/kg/d静脉注射(n = 404) ，对照组接受内科医师选择的治疗方案(n = 198)。而后将患者按照地域(美国vs西欧vs其他地区)、以前疾病进展后接受治疗(包括单用内分泌治疗)的数目(2–3 vs > 3)及目前存在的内科疾病进行分层(有vs无)。符合观察的终点是经过调查者评估的无进展生存期以及有治疗意向人群的总生存期。目前的研究提供了无进展生存期的最终数据和总生存期第一阶段的数据。试验组与对照组大体平衡，包括年龄(中位年龄，53和54岁)，地区(例,西欧42%及 43%,美国25%和24%)，种族(80%和81%为白种人，14%和12%亚裔), ECOG体力状态评分(0分分别为45%和41%,1分50%和51%, 2分为5%和8%)，激素受体状态(ER或PR阳性率为51%和 52%, ER和PR阴性率为46%和43%)，病变范围(转移率分别为97%和94%)， 可预测疾病(85%和82%)，进展疾病先前接受的中位治疗数(4以及≤3分别为33%和39%， 4–5为37%和33%，>5为30%和28%)，暴露于曲妥珠单抗 (均为24月) 以及拉帕替尼(均为8月) 的中位持续时间以及先前治疗过的无症状脑转移(10%和14%)。在对照组治疗包括联合针对HER-2的治疗(83%)，其中包括曲妥珠单抗联合化疗(68%)、曲妥珠单抗联合拉帕替尼(10%)以及单纯化疗(17%)。联合或不联合HER2抗体的化疗方案包括长春瑞滨(32%)、吉西他滨(16%)、艾力布林(9%)以及紫杉醇(9%)。

改善患者无进展生存

在数据截断点上(2013-2-11)，44例对照组患者过渡到了试验组。试验组PFS为7.2月，中位PFS为6.2月，对照组PFS为6.5月，中位PFS为3.3个月(分层HR= 0.528, P<0.0001)。 试验组患者的中位无进展生存期较对照组接受(3.2月, 分层 HR = 0.558, P<0.0001)或未接受曲妥珠单抗(3.4月, 分层 HR=0.428, P<0 .0001)治疗的亚组也有明显获益。试验组各个亚组均表现出无进展生存获益，包括年龄、激素受体状况、内脏累及情况、已接受治疗数以及目前存在的无症状或已接受治疗的脑转移。在第一阶段的总生存分析中，试验组死亡率为15%而对照组为22%。 Ado-trastuzumab emtansine与死亡率减低相关(分层HR=0.552, P= 0.0034);然而该结果没有统计学意义，因为它没有交叉的指定O 'Brien-Fleming停止边界，HR =0.370(这需要一个P值<0.0000016)。

不良事件

试验中最常见的各种级别的不良反应是疲乏(实验组27%vs对照组25%)、无力 (16%vs16%)以及血小板减少 (15% vs 3%)。32%的试验组患者出现3级以上的不良反应而对照组为43%。中性粒细胞减少症 (2%vs16%),、腹泻(<1%vs4%)以及发热性中性粒细胞减少(< 1% vs 4%) 在对照组出现的更多，而血小板减少在试验组更常见(5% vs 2%) 。试验中严重不良反应出现的比率为18% vs 21%。接受实验的患者左室射血分数均为降低至40%以下，每组均有1%的左室射血分数小于50%的患者出现≥15%的左室射血分数下降。试验组中9名(2%)患者出现3级或3级以上的出血事件,而对照组仅有1人出现(<1%)。两组患者因副作用而减量患者的比率分别为9% vs 20% ，而停药率分别为7%vs11%。试验组5名患者死亡(1%) 对照组为3名 (2%)。研究者认为试验组中由于肝性脑病、蛛网膜下腔出血及肺炎死亡的3名患者同对照组因非心源性肺水肿死亡的患者的死因可能与研究性治疗相关。研究者总结[Ado-trastuzumab emtansine] 应当作为曾接受曲妥珠单抗及拉帕替尼治疗失败的激素受体阳性患者新的标准治疗手段。

(编译 刘妍王玉栋 审校 刘巍)