会上，北京大学肿瘤医院沈琳教授研究团队报告了和黄医药自主研发的口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)索凡替尼(surufatinib)联合特瑞普利单抗(toripalimab，针对PD-1的人源化lgG4型单克隆抗体)治疗晚期实体瘤的Ⅰ期临床研究结果(摘要号 9563)。

研究发现，在肿瘤发生发展过程中，异常血管生成与肿瘤的进展、转移、免疫逃逸和耐药密切相关，抗血管生成治疗能够阻断肿瘤获取养分，“饿死”肿瘤。然而，抗血管治疗也会有“失利”的时候，即有些肿瘤患者会发生抗血管治疗耐药。

近年来有研究发现，集落刺激因子-1受体(CSF-1R)能使肿瘤相关巨噬细胞(TAM)向M2型(参与免疫抑制、促瘤作用)极化，调节肿瘤微环境至免疫抑制状态，导致肿瘤细胞成功实现“逃逸”。可见，在抗肿瘤过程中，扭转肿瘤微环境的免疫抑制状态，对于更有效地抑制肿瘤发展至关重要。

索凡替尼是一种新型口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，具有抗血管生成和免疫调节双重活性，其作用机制是：通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR 1/2/3)和成纤维细胞生长因子受体(FGFR 1)来抑制肿瘤新生血管生成;还可通过抑制CSF-1R，减少M2型TAM，促进机体对肿瘤细胞的免疫应答。

体外实验显示，索凡替尼抑制各靶点的半抑制浓度(IC50)低，意味着索凡替尼与各靶点高特异性结合，抑制作用强，抗肿瘤疗效强。

基于独特的抗肿瘤双重机制，索凡替尼具有全面的抗肿瘤活性。多项正在进行的临床试验均证实，索凡替尼在神经内分泌肿瘤、胆道癌以及其他多种实体瘤(包括胃癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌等)颇具潜力的疗效及良好的安全性。

除了单药治疗，索凡替尼与免疫治疗的联合应用也在探索中。动物实验显示，在小鼠肠癌CT26模型中，与单独用药相比，索凡替尼联合PD-L1或PD-1单抗均可增强抗肿瘤疗效，延长小鼠生存时间。

基于上述，为此项Ⅰ期临床研究(索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤)的开展奠定了基础，索凡替尼与特瑞普利单抗联合应用在晚期实体瘤中具有一定的应用潜力。

研究的主要终点是评价索凡替尼联合特瑞普利单抗首次给药后28天内的剂量限制毒性(DLTs)，以探索最大耐受剂量(MTD)，确定Ⅱ期推荐剂量(RP2D)。次要终点为评估治疗的客观缓解率(ORR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和疾病控制率(DCR)，并测定索凡替尼和特瑞普利单抗的药代动力学(PK)。

剂量爬坡队列(n=16)采用传统的“3+3”剂量递增设计(索凡替尼150mg/200mg/300mg口服，每日1次)，确定MTD;剂量扩展队列(n=14)(索凡替尼200mg/250mg/300mg口服，每日1次)，进一步评估联合方案的安全性和疗效。

研究纳入的瘤种类型多，患者人群范围广：截至2020年4月10日，研究共纳入30例晚期实体瘤患者，大多数为神经内分泌肿瘤(NEN)，包括神经内分泌瘤(NET)和神经内分泌癌(NEC)。此外还囊括结直肠癌、胃癌、食管鳞癌和转移性鳞状细胞癌(MSCC)多个瘤种。其中，NET 8例(G1/G2级4例，G3级4例)、NEC 13例、CRC 4例(其中1例为伴高度微卫星不稳定MSI-H)、GC 2例、EC 2例、MSCC 1例。

患者均为既往标准治疗无效或无有效治疗方案的不可切除的转移性或局部晚期癌症患者，接受过多线治疗，其中7例接受过抗血管生成治疗，但都未接受索凡替尼或免疫检查点抑制剂治疗。

索凡替尼(250 mg)联合特瑞普利单抗具有良好的安全性和耐受性。索凡替尼250 mg剂量组的≥3级治疗相关不良事件(TEAE)发生率低于300 mg组(25.0% vs. 58.3%)。剂量调整后，索凡替尼250mg组的TEAEs显著低于200 mg和300 mg组(33.3% vs. 83.3% vs. 58.3%)。

索凡替尼(250 mg)联合特瑞普利单抗在各个实体瘤中都具有显著的抗肿瘤活性。在29例可评估的患者中，总体DCR为79.3%，ORR为34.5%。与200 mg、300 mg相比，索凡替尼250 mg剂量组患者的生存获益更好(DCR：100% vs. 50% vs. 75%;ORR：63.6% vs. 16.7% vs. 16.7%)，NENs患者的获益尤其显著，此外还有1例EC、1例CRC和1例MSCC患者获得PR。目前，30%(10/30)的患者仍在治疗中。

总体来看，对于晚期实体瘤，尤其是NEN患者，索凡替尼联合特瑞普利单抗具有令人鼓舞的抗肿瘤活性，且耐受性良好，没有观察到预期外的安全信号。Ⅰ期研究得出，索凡替尼RP2D为250mg/天。目前，索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗实体瘤的Ⅱ期多中心临床研究(NCT04169672)已启动，研究结果值得期待。

(编译 余静怡)