5月20日，美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准PARP抑制剂——奥拉帕利用于治疗同源重组修复(HRR)基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。至此，奥拉帕利成为唯一在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌四大癌种同时获得FDA批准的PARP抑制剂，有望开启前列腺癌精准治疗新时代。(自FDA)

本次FDA批准奥拉帕利在前列腺癌的适应证是基于国际多中心Ⅲ期试验PROfound研究的数据，该研究全文于今年4月发表在《新英格兰医学杂志》。PROfound研究旨在对比奥拉帕利单药疗法与医生选择的新型内分泌治疗(阿比特龙或恩杂鲁胺)，在既往已接受新型内分泌治疗药物后出现病情进展，且携带同源重组修复(HRR)通路相关基因突变的mCRPC患者中的疗效和安全性。

研究使用NGS(二代测序)检测前瞻性地筛选在15个HRR基因中携带至少1个基因改变的患者。在4047例提供肿瘤样本的患者中，成功检测了2792例患者(69%)并报道其生物标志物状态。该人群中肿瘤组织检测到的HRR改变频率达27.9%。

PROfound研究共随机入组387例患者，按照基因改变情况分为两个队列，其中队列A(245例)为BRCA1/2、ATM改变患者，队列B(142例)为其他HRR相关基因改变患者。每个队列的患者都随机分为两组，试验组接受奥拉帕利(300mg bid)治疗，对照组接受由医生选择的阿比特龙或恩杂鲁胺治疗。

研究在2019年8月达到了主要终点——队列A的影像学无进展生存(rPFS)，并在所有HRR突变患者中均达到了rPFS的次要终点。在队列A中，奥拉帕利较恩杂鲁胺/阿比特龙显著延长了患者总生存(OS)，达到OS的次要终点。

结果显示，队列A中，相比阿比特龙/恩杂鲁胺，奥拉帕利显著降低影像学进展和死亡风险达66%，试验组和对照组的中位rPFS分别为7.4个月和3.6个月;总人群(队列A+B)中，奥拉帕利显著降低影像学进展和死亡风险达51%，试验组和对照组的BICR评估rPFS分别为5.8 个月 和3.5 个月。

OS中期分析显示，尽管超过80%的对照组患者发生进展后接受奥拉帕利治疗，但奥拉帕利OS仍有获益：队列A中位OS为18.5个月和15.1个月;总人群中位OS为17.51个月和14.26个月。

分层分析结果证实了对经新型内分泌治疗的HRR基因改变的mCRPC患者，无论患者先前是否接受过紫杉类化疗，奥拉帕利相比新型内分泌药物均显示rPFS获益。

PROfound研究证实，对于经过新型内分泌治疗(无论是否经过化疗)且HRR突变的mCRPC患者，相比医生选择的阿比特龙/恩杂鲁胺，奥拉帕利能使患者显著获益，且安全性良好。

奥拉帕利在mCRPC的其他研究也正在进行，包括Ⅲ期临床研究PROpel，旨在评估奥拉帕利联合阿比特龙相比单独使用阿比特龙在一线mCRPC患者中的疗效。

(编译 胡静)