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靶向CD4+T细胞中的TGF-β可抑制肿瘤发展

发表时间:2020-11-05

    美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心研究者发表了两篇研究显示,或可通过靶向TGF-β信号通路,切断肿瘤的营养和氧气供应,高效阻止肿瘤的发展。(Nature. 2020年10月21日在线版. doi: 10.1038/s41586-020-2850-3; doi: 10.1038/s41586-020-2836-1)

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    TGF-β是伤口愈合过程中一个关键分子,TGF-β的水平随着炎症的出现和消退同步增加和减少。肿瘤的发展与伤口愈合的前半段比较像,始终保持高炎症水平,新生血管增加,早在20世纪80年代中期,就有研究者将肿瘤喻为“无法愈合的伤口”。

    此前研究表明,在肿瘤患者中,T细胞中的TGF-β始终处于高水平;在体外实验中,抑制它可增强CD8+T细胞(杀伤性T细胞)的活性,抑制肿瘤进展。但之前研究还不够深入,TGF-β对不同类型的T细胞的作用不一样,作用机制也不是很清楚。

    研究者试图找到TGF-β促进肿瘤生长的效果究竟是通过哪类免疫细胞实现的,对CD8+T细胞实验发现,乳腺癌小鼠模型中,CD8+T细胞中的TGF-β受体被消除后,肿瘤生长依旧。针对CD4+T细胞的同样的实验显示,消除相应TGF-β受体后,肿瘤生长被抑制。

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    靶向CD4+T细胞的TGF-β并非直接杀死肿瘤细胞,或调动其他的免疫细胞杀死肿瘤细胞,而是模拟正常的伤口愈合过程,让肿瘤细胞周围的脉管结构重塑,变得像普通组织一样,缺少了复杂致密的血管来传输氧气和营养,肿瘤细胞无法生存扩增,最终死亡,研究者将这一过程定义为肿瘤微环境的重编程。研究者发现,依赖于白介素-4的Th2主导肿瘤微环境的重编程,预防肿瘤的发生发展。实验提示,TGF-β通过操纵CD4+T细胞,促进肿瘤细胞的免疫逃逸。

    另一项研究中,研究者在对免疫检查点抑制剂或抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗有抗性的乳腺癌小鼠模型中验证了靶向CD4+T细胞中TGF-β的效果。研究者设计了一种可特异性结合CD4+T细胞中TGF-β的抗体药物——4T-Trap,这种抗体药物对TGF-β的抑制比普通的TGF-β抗体更有效,80%最大抑制效果需要的浓度仅为1.3 nM(普通抗体为25 nM)。

    根据测定的4T-Trap的药代动力学和药效学特性,研究者选择每周两次,每次100μg剂量的方案,静脉内给药,在小鼠中进行了10剂治疗,监测接下来6周的肿瘤进展情况。

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    根据免疫组织学分析结果,和抗CD4抗体以及抗非靶向CD4的TGF-β抗体的对照组相比,只有4T-Trap治疗的小鼠才出现了实质性的脉管系统重组,且这组小鼠纤维蛋白原的血管外沉积减少,说明治疗抑制了血管的渗漏。

    从血管结构上来看,4T-Trap组小鼠的血管更明显地表现出覆盖紧密的NG2+周细胞和GP38+成纤维细胞,以及强连接性的基底膜蛋白、胶原Ⅳ和纤连蛋白。这些变化表明,4T-Trap的确促进了小鼠的脉管系统重组。

    4T-Trap组小鼠在治疗后5~6周时,肿瘤脉管系统的不规则模式被有效抑制,远端缺氧面积大幅增加,肿瘤细胞大量死亡,总的肿瘤负荷最小。

    对于肿瘤来说,缺氧环境下,它们会通过更强力地诱导VEGF来适应缺氧环境,解决供给不足,继续扩张。研究者也确实观察到了4T-Trap组小鼠肿瘤缺氧区域的VEGF表达增加,研究者又设计了一个名为VEGF-Trap的VEGF受体诱饵,可以和缺氧区域的VEGF结合。当4T-Trap和VEGF-Trap双管齐下时,癌细胞的死亡一直扩展到缺氧区域的外边。

    因此,靶向CD4+T细胞的TGF-β信号通路是研究者新发现的一个潜在抗肿瘤靶点,通过重塑肿瘤微环境,或肿瘤的脉管系统,来抑制肿瘤的发展。之前靶向TGF-β的研究未取得成功,可能是因为未限定到CD4+T细胞,这种更有针对性的抑制才对肿瘤有效,且不伤害其他与TGF-β有关的功能。研究者认为,这种疗法或可成为当前肿瘤免疫治疗的有益补充。

    (编译 韩晶)