近日，CA Cancer J Clin杂志发表了一篇综述，盘点了胃癌的治疗现状、免疫治疗和外科治疗等相关内容与最新进展。(CA Cancer J Clin. 2021年2月16日在线版. doi: 10.3322/caac.21657.)

胃癌是全球范围内第二大肿瘤相关死因，东西方国家肿瘤的生物学差异增加了基于国际临床试验选择标准治疗的复杂性，全身化疗、放疗、手术、免疫治疗、靶向治疗在胃腺癌中均有一定疗效，而多学科治疗在胃癌治疗中有具有至关重要的作用。综述部分内容节选如下：

转移/不可切除胃癌的治疗

几种细胞毒药物在晚期胃癌中有效，包括氟尿嘧啶、铂类、紫杉烷类和伊立替康。治疗方案的选择取决于患者的体力状况、并发症和药物的毒性。与单药相比，联合治疗方案具有更高的有效率，并能改善患者生存。

虽然无一线标准治疗方案，氟尿嘧啶和铂类双药一般是大多数患者的基础治疗方案。奥沙利铂被认为与顺铂同样有效，是目前大多数基础治疗方案的首选。为获得更高的有效率、更长的无进展生存期(PFS)，对于身体状态较好并能够承受更高毒性的患者，可考虑氟尿嘧啶+奥沙利铂+多西他赛三药联合方案。对于不适合强化疗的患者，可以考虑使用氟尿嘧啶、伊立替康或紫杉烷类单药。

对于HER2过表达或扩增患者，一线治疗应加入曲妥珠单抗。对于PD-L1 CPS≥5患者，一线治疗可考虑加入纳武利尤单抗。

对于转移性胃癌患者的二线治疗，细胞毒化疗可考虑一线治疗中未使用过的治疗方案。几年前有研究显示，加入雷莫芦单抗可增强化疗的抗肿瘤活性。Ⅲ期REGARD研究显示，与安慰剂相比，雷莫芦单抗可使晚期胃腺癌患者的总生存期(OS)延长1.4个月。Ⅲ期AINBOW研究显示，二线紫杉醇+雷莫芦单抗和紫杉醇+安慰剂的中位OS分别为9.6个月和7.4个月。在身体状态良好的晚期胃癌患者中，一线氟尿嘧啶+铂类治疗进展后，优选的二线治疗方案为紫杉醇+雷莫芦单抗;此外，也可考虑化疗单药或雷莫芦单抗单药。

Ⅲ期研究已证实，Tipiracil(5.7个月)对比安慰剂(3.6个月)可使难治性胃癌患者总生存期显著延长，目前已获FDA批准用于晚期胃癌的三线治疗。

过去10年间，免疫检查点抑制剂已成为多个瘤种的新型治疗方案，包括PD-1单抗、PD-L1单抗、CTLA-4抑制剂。

一项研究中，癌症基因组图谱(TCGA)项目将胃癌分为4种亚型：高度微卫星不稳定(MSI-H)肿瘤、EBV阳性肿瘤、染色体不稳定肿瘤和基因组稳定肿瘤。研究显示，在初治患者中，MSI-H患者占22%。最近有一项研究显示，Ⅳ期患者MSI-H的发生率仅为3%。在所有肿瘤类型中，dMMR 患者对PD-1抑制剂更有效。KEYNOTE-158研究显示，11例胃癌患者(共24例)达到缓解，其中4例完全缓解，中位无进展生存期(PFS)达到11个月。基于此，帕博利珠单抗获FDA批准用于既往治疗进展的不可切除或转移性MSI-H或错配修复缺陷(dMMR)实体瘤的治疗。

胃癌免疫治疗

Ⅱ期KEYNOTE-059研究纳入至少二线治疗失败后的晚期胃癌患者，总人群的客观缓解率(ORR)为11.6%，中位缓解持续时间(DOR)为8.4个月。PD-L1 CPS≥1患者的ORR为15.5%，中位DOR为16.3个月。基于此，帕博利珠单抗获FDA批准用于PD-L1 CPS≥1胃腺癌患者的三线治疗。

KEYNOTE-062研究探索了帕博利珠单抗联合或不联合化疗对比化疗用于PD-L1 CPS≥1胃或胃食管交界处腺癌一线治疗的疗效和安全性。结果显示，帕博利珠单抗对比化疗可延长患者OS，但无显著性差异。帕博利珠单抗+化疗也并不改善CPS≥1或10患者的OS和PFS。

ATTRACTION-2研究旨在评估纳武利尤单抗对比安慰剂用于晚期胃腺癌的三线及后线的疗效和安全性。结果显示，纳武利尤单抗组和安慰剂组的中位OS分别为5.3个月和4.1个月。这项研究是在亚洲人群中开展且未筛选PD-L1表达人群。纳武利尤单抗已在日本获批用于化疗难治性胃癌的治疗。

CheckMate 649研究评估了纳武利尤单抗+化疗或纳武利尤单抗+伊匹单抗对比化疗用于转移性HER2阴性胃癌一线治疗的疗效和安全性。初步分析结果显示，与化疗(11.1个月)相比，纳武利尤单抗+化疗(14.4个月)可显著改善PD-L1 CPS≥5患者的中位OS，最终分析显示，纳武利尤单抗+化疗组和化疗组的中位PFS分别为7.7个月和6.1个月。同样，在所有随机化人群中也观察到OS获益。这是一项具有改变临床实践意义的临床研究，建立了用于PD-L1 CPS≥5 HER2阴性胃癌患者新的一线治疗标准。

胃癌是一组对免疫治疗有不同应答的异质性疾病。研究者正不断探索多种生物标志物是否能预测免疫治疗的应答或疗效，另一种正在探索的生物标志物是TMB。TMB量化了每个基因组编码区的体细胞突变数量。研究者推测，大量突变的肿瘤可以生成大量的新抗原，而导致T细胞浸润，可潜在增加对免疫治疗的应答。

基于一项回顾性分析，2020年6月，FDA批准帕博利珠单抗用于初始治疗进展后不可切除或转移性TMB-H(≥10Mut/Megabase)实体瘤的治疗。这项研究分析了KEYNOTE-158研究中的TMB-H患者，在790例可评估患者中，TMB-H(占13%)患者的ORR达到29%，中位DOR未达到。

在KEYNOTE-061研究的探索性分析中，TMB与帕博利珠单抗治疗胃癌的临床结局呈正相关。研究显示，与紫杉醇相比，帕博利珠单抗可为TMB≥10患者带来OS获益，即使排除MSI-H患者仍有OS获益。

EBV是一种人类疱疹病毒，可能与包括胃腺癌在内多种恶性肿瘤相关。EBV阳性胃癌是经TCGA鉴定的一种胃癌亚型，与CD8+ T细胞浸润、PD-L1、PD-L2表达相关。因此，该亚型可能对PD-1抑制剂更敏感。有研究显示，EBV阳性肿瘤对免疫检查点抑制剂有较强的应答，但仍需要进一步的前瞻性研究。

HER2+胃癌治疗

HER2过表达或扩增见于15%~20%的晚期胃/胃食管交界处腺癌患者中。与弥漫型或混合型胃癌相比，HER2+更常见于肠型胃癌。

曲妥珠单抗是一种靶向HER2受体的人源化单克隆抗体，可抑制下游信号激活，最终诱导抗体依赖性细胞毒性。Ⅲ期ToGA研究建立了化疗+曲妥珠单抗用于HER2+晚期胃腺癌患者的一线治疗标准。与化疗相比，曲妥珠单抗+化疗可改善HER2+患者的中位OS。尤其需指出的是，在事后分析中，与化疗相比，曲妥珠单抗+化疗可使HER2+免疫组化评分3+或2+患者的中位OS延长4个月以上，两组的中位OS分别为16个月和11.8个月。随后，多个HER2抑制剂用于胃癌的多项临床研究均以失败告终。

新型HER2抑制剂为HER2+胃癌带来了新希望。研究显示，ZW25在多线治疗进展的HER2+肿瘤中显示出较好的抗肿瘤活性和良好的耐受性。Margetuximab在HER2+肿瘤中也显示出较好的抗肿瘤活性。

目前，最具潜力的是抗体药物偶联物Trastuzumab deruxtecan。Ⅱ期DESTINY-Gastric01研究显示，与化疗相比，Trastuzumab deruxtecan可改善HER2+胃/胃食管交界处腺癌患者的OS和缓解率，Trastuzumab deruxtecan和化疗的中位OS分别为12.5个月和8.4个月，两组的缓解率分别为51%和14%。

免疫疗法也成功加入了抗HER2靶向治疗。一项Ⅱ期研究显示，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗在HER2+转移性胃腺癌中安全性良好。值得注意的是，该联合方案的缓解率达到91%，中位OS达到27.3个月，结果提示，免疫治疗联合曲妥珠单抗可能发挥协同抗肿瘤作用，目前Ⅲ期KEYNOTE-811研究正在开展以进一步验证其疗效。

雷莫芦单抗是一种靶向VEGFR-2单克隆抗体，研究已证实，单药或联合联合紫杉醇在胃癌二线治疗中均能带来OS获益。仑伐替尼和瑞戈非尼均为多激酶抑制剂，研究显示，仑伐替尼+帕博利珠单抗在晚期胃癌一线治疗和二线治疗中的缓解率为69%。Ⅰ期研究显示，瑞戈非尼+纳武利尤单抗在胃癌患者中的安全性良好，且具有较好的抗肿瘤活性。

外科治疗及复发检测

腹膜是最常见的诊断时发生转移的部位，也是根治术后最可能出现复发的部位，是较好的治疗靶点。已有的全身治疗显示可以改善腹膜转移胃癌患者的生存，但只延长中位4个月生存。也有热衷于用腹腔内热灌注化疗(HIPEC)治疗腹膜转移胃癌患者的治疗策略，基于的是其他原发部位肿瘤中HIPEC的疗效获益如阑尾粘液癌、卵巢癌和间皮瘤。已发表的只有一篇中国的HIPEC治疗胃癌的随机对照临床研究，这项小样本研究显示接受减瘤术+HIPEC较单纯减瘤术有生存获益，但研究中并非所有患者均接受了全身治疗。近期一项欧洲多中心注册临床研究也对这种治疗策略进行了探讨，接受联合HIPEC患者有20%的长期生存率获益，GASTRIPEC研究(NCT02158988)可能增加HIPEC研究证据。PERISCOPE研究(NCT03348150)也将回答HIPEC与标准系统化疗疗效比较的问题。

尽管在多学科治疗上取得进展，但胃癌患者中复发较常见。当前研究方向是筛选出有复发风险的患者，希望可以进行干预和改善患者转归。循环肿瘤DNA(ctDNA)可在血中检出并作为治疗后最小残留病灶的标志物。液态活检可较传统组织活检检出异质性肿瘤的改变特征，但需与克隆性血细胞生成存在的游离DNA改变区分开。有研究对CRITICS研究中患者样本进行分析发现，ctDNA在排除了配对的拜细胞改变后，可预测可切除胃癌患者治疗后复发情况。另一个1630例患者队列中，ctDNA基因组学改变与患者临床病理特征和转归相关，可提供预后和预测信息。未来应在前瞻性研究中对这些发现进行验证。根治术后ctDNA的出现可作为最小残留病灶的生物标志物，正在进行的研究探讨是否进一步治疗可清除ctDNA。帕博利珠单抗正被探讨用于MSI肿瘤(NCT03832569)，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗用于HER2阳性胃癌(NCT04510285)。

(编译 赵佳)