近日，欧洲肿瘤内科学会(ESMO)正式发布了《抗癌药物相关皮肤毒性预防与管理临床实践指南》。该指南由来自欧洲及其他洲的多个国家及机构的多学科团队专家共同制定，针对预防/治疗痤疮样皮疹、手足综合征、脱发、瘙痒、甲沟炎、甲剥离等抗肿瘤药物相关皮肤毒性预防与管理进行了推荐。(Ann Oncol. 2021, 32: 157-170. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.11.005)

痤疮样皮疹(丘疹脓疱疹)

发生率

痤疮样皮疹是EGFR抑制剂最常见的不良反应，包括小分子受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)厄洛替尼、阿法替尼、达可替尼、奥希替尼、拉帕替尼及吉非替尼或单克隆抗体如西妥昔单抗、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、帕妥珠单抗或帕尼单抗。它在治疗最初几日至几周发生，发生率分别为75%~90%(所有级别)和10%~20%(3~4级)。EGFR下游激酶抑制剂丝裂原活化蛋白激酶抑制剂(MEKi)如曲美替尼、比美替尼及考比替尼同样与丘疹脓疱疹的发生相关，发生率分别为74%~85%(所有级别)和5%~10%(3~4级)。

诊断和病理/分子生物学

皮疹呈滤泡性丘疹和脓疱，并且通常最初发生在富含皮脂腺处，主要为面部(前额、鼻及脸颊)，然后可发展到胸部和上背部。相关症状包括瘙痒、刺痛和疼痛。

EGFRi皮疹的组织病理学分析显示出致密的、皮肤附件周围的白细胞炎性浸润伴明显的巨噬细胞、朗格汉斯细胞、T细胞、肥大细胞及中性粒细胞聚集。在皮肤中EGFRi最常见的表达部位为表皮的基底层和基底上层的角质形成细胞和毛囊。总之，丘疹脓疱疹可能是继发感染的炎症过程。因此处理炎症反应是主要的治疗手段。

管理

丘疹脓疱疹的预防性管理(痤疮样皮疹)

预防措施包括行为方面和皮肤护理。避免频繁使用热水洗漱(洗手、淋浴和泡澡)，皮肤刺激物如OTC抗痤疮药物、溶剂或消毒剂，并避免过度日晒(Ⅲ，B)。皮肤护理措施包括每天至少2次使用不含酒精的皮肤保湿剂，最好使用含尿素(5%~10%)的保湿剂(Ⅱ，B)，并使用防晒产品(UVA/UVB;SPF≥15)，在户外每2小时一次(Ⅱ，B)。在开始治疗前6周口服抗生素(Ⅱ，A)。可考虑使用或不使用局部糖皮质激素涂抹脸部或胸部进行预防，因为是否获益存在争议(II，C)。

丘疹脓疱疹(痤疮样皮疹)的治疗性管理

对于1级和2级皮疹，建议开始使用外用糖皮质激素或增加外用糖皮质激素的强度(Ⅱ，B)且开始口服四环素抗生素至少6周(Ⅱ， B)。对于3级皮疹的治疗，建议短疗程全身糖皮质激素(如泼尼松0.5~1 mg/kg体重使用7日，4~6周内逐渐减量)同时中断EGFRi治疗直至皮疹≤1级(Ⅱ，B)。

手足综合征及手-足皮肤反应

发生率

手足综合征(HFS)也称为手掌-足底红斑综合征(PPES)，手足红斑或传统化疗产生的毒性红斑，定义为一种以发红、明显不适、肿胀及手掌或脚底刺痛为特征的疾病。PPES与许多细胞毒性化疗相关，包括氟尿嘧啶(6%~34%)、卡培他滨(50%~60%)、多柔比星(22%~29%)、聚乙二醇脂质体多柔比星(40%~50%)、多西他赛(6%~58%)及阿糖胞苷(14%~33%)，且5%~10%的病例为3~4级。

手足皮肤反应(HFSR)是由MEKi诱发，与经典的HFS不同，HFSR表现出不同的临床(明确定义的疼痛性角化过度)和组织学特点。多发生在索拉非尼(10%~62%)、卡博替尼(40%~60%)、舒尼替尼(10%~50%)或瑞戈非尼(47%)等药物，3~4级发生率为5%~20%，仑伐替尼、帕唑帕尼及阿昔替尼的发生率较低。

诊断及病理

HFSR/HFS通常发生在治疗开始几天至几周内，但也可能直至6个月才出现首发症状。化疗诱导的HFS最初症状为手掌和脚底感觉异常伴刺痛，进而发展为灼痛、肿胀及持续角化过度红斑。

HFSR/HFS的组织病理学表现是非特异的且与毒性皮炎的模式一致。可观察到毛细血管的可变性扩张、角质形成细胞异常包括坏死、水肿、交界性皮炎、角化过度或角化不全、血管周围淋巴细胞组织细胞增多浸润及部分乃至整个表皮完全坏死。

管理

HFSR/HFS的预防性管理

一般的预防措施包括使用不含酒精的皮肤保湿剂(10%的尿素)以及避免机械操作(例如长时间步行或负重且不戴手套也不穿袜子/软垫鞋)及化学应力(皮肤刺激物、溶剂或消毒剂;Ⅳ，B)。皮肤降温可显著降低化疗输液所致的HFSR/HFS发生率和严重性。塞来昔布能预防卡培他滨在转移性结直肠癌患者中引发的HFSR/HFS。

HFSR/HFS的治疗性管理

HFSR/HFS通常需要中断抗癌药物并降低其剂量，但如果开始启用局部用药或冷敷则可允许维持抗癌药物剂量。过度角化可用角蛋白溶解剂治疗(Ⅳ，C)，皮肤炎症可用强效局部糖皮质激素治疗(Ⅳ，C)，而糜烂和溃疡可用消毒液治疗(Ⅳ，C)。5%的利多卡因乳膏或贴剂可用于HFSR/HFS手和脚的镇痛(Ⅳ，C)。

化疗导致的脱发及内分泌治疗导致的脱发

发生率

化疗导致的脱发(CIA)的发生率在临床研究中经常被低估且在观察性研究中不准确。基于人口的荷兰癌症注册研究表明24%的实体肿瘤患者接受了细胞毒化疗，48%的化疗患者发生2级脱发。

内分泌治疗导致的脱发(EIA)似乎比现有报道的发生率更高。它对生活质量有一定的影响，多达8%的患者因此停用了芳香化酶抑制剂(AI)。荟萃分析显示EIA发生率(所有级别)估计为4.4%(范围0%~25%)。

诊断及病理/分子生物学

CIA通常导致整个头皮弥漫性2级脱发，然而患者也可能经历散发的局部脱发或斑片状、不均匀脱发。通常在治疗开始后1~3周发生，并且严重性主要取决于类型、剂量、给药方法、输液间隔时间。头发会在化疗结束后2~3个月再次开始生长。

相反，EIA的特征是1级脱发，主要在头顶头皮以及额叶及双颞部发际线后退处。它似乎更多地发生在接受AI治疗的绝经后妇女中，并且通常在治疗开始后6~18个月间。应通过实验室检查做鉴别诊断(甲状腺功能、TSH和游离T4、铁储存/铁蛋白、维生素D和锌水平)并检查女性模式脱发、斑秃或发炎(瘢痕)。

管理

CIA的预防性管理

头皮冷却是唯一已证明的预防CIA的方法。头皮冷却通常在化疗输液前20~45分钟开始，持续至输液结束后20~150分钟。除外多西他赛单药或联合治疗头皮冷却持续至输液结束之后20分钟便足够外，可任意选择冷却时间。安全性方面，在乳腺癌中头皮冷却被证实与头皮转移无显著相关性。

CIA和EIA的治疗性管理

细胞毒性化疗完成后，研究证实随即局部使用5%米诺地尔可有助于头发再生。

对于EIA 2级患者，给予螺内酯(50~100 mg bid)可能会改善个别病例。鉴于风险收益分析未能证明其可常规应用，故不推荐使用螺内酯(Ⅳ，D)。贝美前列素滴眼液可使某些患者的睫毛生长但一般不建议使用(Ⅲ，C)。

药物性瘙痒

定义

药物性瘙痒是由特定药物使用而引发的瘙痒。根据国际瘙痒研究论坛(IFSI)，慢性瘙痒定义为持续≥6周的瘙痒。

发生率

使用靶向药物显著增加了瘙痒的发生，包括EGFRi、VEGFR;BRAF、c-MET、c-MEK和TKI以及某些单克隆抗体，如利妥昔单抗、托西莫单抗(tositumomab)及ICI(伊匹单抗、PD-1/PD-L1)。高级别瘙痒的发生率为0.5%~1.8%，其中EGFR-VEGFR抑制剂凡德他尼(vandetanib)发生率最低，EGFRi(吉非替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、厄洛替尼)发生率最高。与标准治疗相比，抗PD-1单抗的瘙痒发生更频繁。

诊断及分级

病史的确认和临床检查在开展任何类型特殊治疗之前是必要的。医生不应低估严重的瘙痒导致的心理问题。瘙痒的强度通常可用评分表如可视化量表或数字等级量表进行评估。

管理

目前缺乏专门针对瘙痒治疗的临床研究，多数文献来源于病例报道。

局部治疗

对于一些由于皮肤干燥引发的瘙痒，最重要的是预防或治疗皮肤干燥(Ⅴ，B)。对于轻至中度瘙痒，应使用含有0.5%的薄荷醇局部止痒或局部糖皮质激素(0.1%的糠酸莫美他松软膏或0.1%的戊酸倍他米松软膏)(Ⅴ，C)。

抗组胺药

抗组胺药用于缓解各种病因导致的轻度至中度瘙痒，但靶向治疗导致的瘙痒的治疗证据仅来源于少数病例。第一代抗组胺药(如苯海拉明25~50 mg/d及羟嗪25~50 mg/d)基于其镇静作用可考虑对遭受夜间瘙痒的患者使用(Ⅴ，C)。

抗癫痫药

抗癫痫药如普瑞巴林(25~150 mg/d)和加巴喷丁(900~3 600 mg/d)，可减轻一般患者的瘙痒。

其他药物

三环抗抑郁药多塞平，也是一种有效的组胺拮抗剂，局部使用和口服制剂均可缓解一般性瘙痒。阿瑞匹坦是一种神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂，可减轻由厄洛替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、舒尼替尼、吉非替尼、伊马替尼和其他EGFRi引起的瘙痒。全身用糖皮质激素(0.5~2 mg/kg/d)可能有助于暂时缓解特别严重的瘙痒。

甲沟炎/甲周化脓性肉芽肿

发生率

甲沟炎和/或化脓性肉芽肿经常发生在EGFRi靶向治疗中，无论单克隆抗体还是TKI(西妥昔单抗、帕尼单抗、厄洛替尼、拉帕替尼、凡德他尼)。有荟萃分析表明，EGFRi引起的所有等级甲周病变的发生率为17.2%，高等级发生率<2%。

虽然发生率较底，MEKi及mTOR抑制剂(依维莫司、西罗莫司)也可发生相似的甲周病变(司美替尼、考比替尼和曲美替尼)。化疗(紫杉烷除外)较少引起甲周炎症。

诊断及病理/分子生物学

靶向治疗几周后，其引起的甲沟炎逐渐发展。病变首先表现为急性甲沟炎，表现为疼痛的红斑炎症伴外侧指甲褶的肿胀和压痛。甲沟炎可发展为在指甲侧褶处形成易碎的肉芽组织，类似于向内生长的指甲。

甲沟炎的发病机制被认为是在基底和基底上层角质形成细胞抑制EGFR及下游EGFR依赖性通路所致。这会导致表皮细胞的分化和迁移改变，与抑制角质形成细胞的增殖和通过诱导细胞凋亡而降低细胞存活率相关。

管理

甲沟炎的预防性管理

包括温和护理皮肤;转诊至足病医生进行预防性矫正指甲弯曲(如果需要);避免反复摩擦和创伤/压力过大;做清洁时戴手套;避免咬指甲或剪指甲太短;使用抗菌剂浸泡并用清洁剂和水洗涤;定期修剪指甲，以确保它们整齐且不太短;每天在角质层和甲周组织上使用局部润肤剂;穿舒适合脚的鞋和棉袜。

甲沟炎的治疗性管理

如果病变是自限性的，可考虑保守治疗。对于1和2级甲沟炎，一项非对照研究显示局部用2%的聚维酮碘日两次有效(Ⅲ，B)。口服抗生素据称有益处(Ⅳ，B)。对于难以忍受的2或3级甲沟炎/化脓性肉芽肿，推荐部分甲板撕脱术(或去除指甲的纵向部分及基质)同时物理破坏过多肉芽组织。

紫杉烷诱发的甲剥离

发生率

紫杉烷诱发的甲剥离非常常见，是最常见的一种多西他赛或紫杉醇诱发的不良事件(AE)。其所有等级的发生率分别为紫杉醇43.7%、多西他赛34.9%。

诊断及病理/分子生物学

由于甲板的生长速度缓慢，指甲病变在接受治疗几周后才比较明显，手指甲比脚趾甲更易受影响。甲剥离部分的甲板变得不透明，且可带黑、白或棕红色。

指甲的变化与剂量相关，往往会随着疗程数和紫杉烷累积剂量的增加而增加。此外，接受每周一次治疗的患者更常发生甲剥离。

管理

甲剥离的预防性管理

应采用预防措施，包括日常使用外用润肤剂(在甲周折痕、基质和甲板上)，保护性指甲油和棉线手套(Ⅱ，B)。重要的是，预防性使用冷冻手套/袜子能显著降低甲剥离发生率——手指甲由51%降至11%，脚趾甲由21%降至0%。常规使用冰冻治疗是安全的，因此建议使用冰冻手套(-10℃至-30℃，持续90分钟)及冰冻袜子(Ⅱ，A)。

甲剥离的治疗性管理

甲剥离的治疗取决于临床等级及其对日常生活的影响。一旦发生了甲剥离，如果发生严重和/或疼痛病变，或引起压力性血肿或趾下脓肿，就可能有必要拔除甲板(Ⅴ，A)。甲床必须被同时清洁和再植，任何感染应立即使用适宜的局部/口服抗生素和抗菌剂(Ⅳ，B)。

结论

皮肤AE很常见，可能会在治疗的任何过程中发生。建议使用患者报告工具来评估其严重性及对生活质量的影响。值得注意的是，它们的发生频率和严重性可能与抗癌治疗的临床获益有关，因此缓解这些事件对于维持剂量强度和生活质量很重要。 (编译 韩娜)