胃癌研究看点
本届 ASCO 会议吸引了来自世界各地逾 33000 余名肿瘤专业人员的参与，超过 5000 份的年会论 文摘要公布，其中胃癌的研究，内容涉及胃癌诊断， 手术治疗，化疗，放疗，靶向治疗，基础转化研究 等诸多方面，本文将对本次会议中胃癌相关研究进 行总结和解读，与国内同道分享。
一、可切除胃癌相关研究
1、胃癌新辅助治疗研究
本次会议中胃癌新辅助治疗是大 家谈论的焦点，焦点展示板块中就包 含 2 项相关研究。其中一项为来自美 国约翰霍普金斯大学对可根治切除胃 癌新辅助化疗与新辅助放化疗的对照 研究。研究纳入 505 例患者，211 例 接受新辅助化疗，294 例接受以 5-Fu 为基础的新辅助放化疗，研究中位随 访时间为 28 个月，结果显示，所有患 者中位生存时间为 33.4 个月，5 年生 存率 36.7%。同时放化疗组较化疗组 OS 延长 ( 化疗组 : 21 个月 vs. 放化疗 组 45 个月 ; P<0.001)，需要注意的是， 该研究为回顾性研究，可能存在一定 的选择偏倚，需要更多的前瞻性研究 来证实此结果。
另外一项是来自于英国David Cunningham 教授的随机对照研究，该 研究主题为食管下段、胃食管交界处 癌 CF( 顺铂 +5-Fu) 与 ECX(表阿霉 素 + 顺铂 + 卡培他滨)方案术前化疗 的毒性、外科并发症、短期死亡率对比。 研究入组 897 例患者，可使用数据为 878 例，CF 组 446 例，化疗 2 周期; ECX 组432 例，化疗4 周期。结果显示， ECX 组比 CF 组有较高的化疗不良反 应，包括神经毒性、腹泻和跖掌红斑等; 术后并发症发生率两组均较高，CF 组 54%，ECX 组59%，组间无统计学差异; 而短期死亡率方面，术后 30 天内死亡 率两组均为 2%。
此外，部分学者对新辅助治疗 中靶向治疗兴趣浓厚，德国的 HERFLOT II 期临床研究显示，对于局部 进展期胃食管结合部腺癌患者，曲妥 珠单抗 +FLOT 新辅助化疗方案安全 性良好，pCR 率可达 20% 以上。来自 解放军 301 医院的杜楠教授研究结果 显示，局部进展期胃癌新辅助贝伐珠 单抗 +DOF 化疗方案与单独 DOF 方 案相比，可以提高患者 RO 切除率， 并且降低循环肿瘤细胞水平。
2、胃癌手术相关研究
近些年来胃癌手术方面发展有 限，而日渐崛起的腹腔镜技术则成为 目前的研究热点。来自美国约翰斯霍 普金斯大学的一项针对胃癌腹腔镜手 术与开腹手术的多机构调查显示，与 开腹手术相比，胃癌腹腔镜手术出血、 手术时间、术后并发症、住院时间均 无差异，而且腹腔镜手术提高了患者 的 OS 率(42.6% vs. 35.8%)， 研 究 提示类似腹腔镜的微创手术应当引起 重视。
本次会议中手术方面引人注目的 还有来自美国的 Jennifer E 关于胃癌淋 巴结清扫数目影响生存的研究，作者 对 1998-2011 期间美国癌症数据库中 所有接受远端胃、近端胃、全胃根治 性切除术的 73,674 例患者进行了统计 分析。结果显示，更多的淋巴结清扫 数目可以提高患者的 OS 率，而美国 近 20 年来胃癌根治术中淋巴结清扫数 上升缓慢，2011 年清扫数大于 15 个 仅占 36%，警示胃癌手术质量有待进 一步提升。
3、胃癌术后辅助治疗研究
本次会议中，胃癌辅助化疗方面 最受瞩目的研究来自于 Jeeyun Lee 等 主持的 ARTIST 试验后期分析结果。 纳入 458 例患者的该研究相关成果此 前 已 在 著 名 杂 志《J Clin Oncol》 上 发表，此次主要展示了试验最终的结 果。研究显示，进展期胃癌 D2 根治 术后基于卡培他滨 + 顺铂(XP)方案 的同步放化疗(XP/XRT/XP)较单 纯化疗(XP)相比，并不能显著地改 善DFS(HR=1.352, 95%CI 0.952-1.922;P=0.0922)。有趣的是，亚组分析提示 Lauren 肠型及有淋巴结转移的胃癌患 者接受 XP/XRT/XP 治疗可获得更 长 的 DFS(HR=2.883, 95%CI, 1.36-6.111, P=0.0057)。因此，作者又，开 始了针对淋巴结转移患者放化疗与化 疗效果比较的 ARTIST-II 研究，结 果值得期待。
此外，另有三项关于胃癌术后辅 助治疗研究成果在会议上公布。来自 日本的 Tomono Kawase 对 127 例接 受 S-1 或 SP 一线方案治疗后疾病进 展的胃癌患者进行了二线化疗方案 (CPT-11 vs PTX vs CPT-11+S-1 vs PTX+CPT-11) 的 随 机 对 照 研 究，结果显示，几种方案下患者的 OS 无统计学差异。来自英国的 Tom Waddell 报 道，REAL3 研 究 尽 管 未 显示出帕尼单抗靶向治疗的显著有效 性，但帕尼单抗的使用亦未显著影响 患者的整体生活质量，提示该靶向药 物仍有值得研究的可能性。而来自韩 国的 Choong-kun Lee 试图比较 DS (S-1+ 多西他赛)与 SP(S-1+ 顺铂) 方案对 III 期胃癌患者的疗效研究以 寻找更多的胃癌 D2 根治术后治疗手 段，该试验计划纳入 290 例患者，可 惜的是，试验样本量到 153 例时便因 疗效无差异及较高的化疗不良反应率 而终止。
二、晚期胃癌相关研究
在本次会议中，晚期胃癌的研究 热点仍然围绕血管生成相关生长因子 VEGF-2 的靶向治疗。血管生成相关 生长因子 VEGF-2 及其配体在胃癌的 发生发展过程中发挥重要作用，因此 其可能成为胃癌治疗的重要靶点。阿 帕替尼(Apatinib)是一种口服的小 分子 VEGFR-2 酪氨酸激酶的选择性 抑制剂。具有潜在的抗血管生成和抗 肿瘤活性。阿帕替尼选择性与 VEGF2 结合并对其进行抑制作用。中国南京 八一医院牵头，国内 38 家医院参与的 一项多中心，双盲，安慰剂对照 III 期 临床试验，观察了阿帕替尼治疗二线 化疗失败的晚期胃癌的疗效。
该研究选择经过二线化疗无效的 晚期胃癌患者为研究对象，根据患者 存在转移部位的数量(转移部位 >2 个 或≤ 2 个)进行 2：1 分层随机，纳入 实验组的患者接受阿帕替尼 850 mg po qd q28d 治疗，纳入对照组的患者接受 同样剂量的安慰剂治疗，直至疾病进 展、出现无法耐受的毒副反应或患者 要求退出研究。
该研究共入组 273 例患者，其主 要研究终点为总生存时间(OS)和无 进展生存时间(PFS)，次要研究终点 包括疾病控制率(DCR)，客观有效 率(ORR)，生活质量(QoL)和毒 副反应。
结果显示两组患者在年龄，性 别， 疾 病 治 疗 史，ECOG 评 分， 转 移部位数量，病理分级，临床分期等 方面平衡。实验组患者的中位 OS 明 显优于安慰剂对照组，分别为 195 天 和 140 天(HR=0.71，95%CI：0.54-0.94，P<0.016)。中位 PFS 同样在实 验组要优于对照组，分别为 78 天和 53 天(HR=0.44，95%CI：0.33~0.61, P<0.0001)。实验组和对照组患者的 ORR 分别为 2.84% 和 0.00%。 安全性方面，发生率超过 2% 的 3/4 级不良反应为高血压、手足综合征、 蛋白尿、乏力、厌食和转氨酶升高， 均可以通过剂量调整得到有效控制。 该研究结论提示对于二线化疗失败的 晚期胃癌患者，阿帕替尼是一种可以 选择的治疗药物，可以延长总生存时 间，降低死亡风险。所有多线化疗方 案失败的晚期胃癌患者，这一接近两 个月时间的生存获益显然是一个振奋 人心结果。
另一个作用于 VEGFR-2 相关靶 点的新药 Ramucirumab(RAM)依然 是本次会议研究热点。RAM 是针对 VEGFR-2 的人源化 IgG1 单克隆抗体。备受瞩目的全球Ⅲ期随 机双盲临床研究 RAINBOW 研究以一 线氟尿嘧啶类或铂类治疗失败的转移 性或不可手术切除的晚期胃腺癌患者 为主要研究对象，对比 Ramucirumab 联合紫杉醇与安慰剂联合紫杉醇二线 治疗转移性胃癌的疗效。前期报道结 果显示，Ramucirumab 联合紫杉醇方 案对患者的 OS、PFS、ORR 方面有 明显改善。该研究在本次会议上公布 了更多的研究结果。
来自日本的 Shuichi Hironaka 教授 比较了 RAINBOW 研究中日本人群和 西方人群的结果，在纳入研究的 140 例日本患者中 Ramucirumab 联合紫杉 醇二线治疗能够改提高中位 PFS(5.6 月 vs. 2.8 个月，HR=0.503，95%CI： 0.348-0.728，P=0.0002)，ORR(41% vs. 19%，HR=3.29，95%CI：1.46-7.44， P=0.0035)和 6 个月生存率(94.1% vs. 71.4%)，但与西方人群结果不同的是 未能改善中位 OS(11.4 个月 vs. 11.5 个 月，HR=0.880，95%CI：0.603-1.284，P=0.5113)。研究者认为更多 比例的患者在研究结束后接受进一步治疗(post-discontinuation treatment， PDT)是掩盖总生存差异的原因，同 时与较长的进展后生存时间相关。 另一篇研究对 RAINBOW 临床 试验的生存结果做了进一步相关性分 析。 前期分层分析显示两组的中位 OS(HR=0.807，95%CI：0.678-0.962， P=0.0169)和中位 PFS(HR=0.635， 95%CI：0.536-0.752，P<0.0001) 有 统计学差异。与 OS 相关的因素包括 患者地域分布，ECOG 评分，体重 下降，转移部位的个数，合并腹水， 肿瘤分化和是否前期接受胃切除手 术;与 PFS 相关的因素包括肝转移， 转移部位的个数，性别和体重下降。 在COX 回归分析中 调整相关因素 后，OS(HR=0.745, 95%CI: 0.626-0.888，P=0.0010)和 PFS(HR=0.599, 95%CI: 0.506-0.708，P<0.0001)的风 险比进一步下降。结论进一步证实了 Ramucirumab 联合紫杉醇方案提高生 存的可信性。
在 生 活 质 量(QoL) 方 面， RAINBOW 研 究 的 结 果 显 示， Ramucirumab 联合紫杉醇治疗并不影 响总体的生活质量。与安慰剂组相比， Ramucirumab 联合紫杉醇治疗能够更 长时间的维持生活质量。
尽 管 RAINBOW 研 究 显 示 Ramucirumab 在二线治疗中获得的结 果令人振奋，成为继曲妥珠单抗之后 第二个被证实治疗晚期胃癌有效的靶 向药物。但是其在用于一线治疗的研 究中，却没有显示出优势。
一项多中心的随机双盲II 期临 床 试 验， 观 察 Ramucirumab 联 合 FOLFOX 方案一线治疗进展期胃/ 食管腺癌的临床疗效。该研究纳入 168 例不可手术切除的局部进展期 胃/ 食管腺癌患者，1：1 随机分入 mFOLFOX6+Ramucirumab(8mg/kg IV q14d)或 mFOLFOX+ 安慰剂组。 主要研究终点为 PFS，次要研究终点 包括 OS，然然，DCR 和安全性。结 果显示两组中位PFS 为6.4 月和6.7 月(HR=0.98，95%CI：0.69–1.37， p=0.89)， 中 位 OS 为 11.7 个 月 和 11.5 个 月(HR=1.08，95%CI：0.73-1.58)。亚组分析显示，对于食管癌， 两组中位 PFS 为 5.6 个月和 6.1 个月 (HR=1.30);对于胃 / 胃食管结合 部癌，两组的中位PFS 为8.7 个月和7.1 个月(HR=0.77，95%CI：0.48-1.24， P=0.28)，中位 OS 为 14.6 月和 12.5 月。3 月 PFS 率，试验组高于安慰剂 组(89% vs 75%，P=0.20)，但在 6，9， 12 个月未见优势。RR(CR，PR) 为 45% 和 46%。DCR(CR，PR， SD) 为 85% 和 67%(P=0.008)。
常见的 3 级以上不良反应为中性粒 细 胞 减 少(27% vs. 36%)， 乏 力 (18% vs. 15%)，神经毒性(9% vs. 11%)。非疾病进展原因的终止治疗 在实验组高于安慰剂组，其中患者 或医生个人决定占比分别为 27% 和 10%，因不良事件停药 21% 和 6%。 该研究结论提示 Ramucirumab 联合 FOLFOX 方案并不能在一线化疗中 提高进展期胃 / 食管腺癌患者的中 位 PFS。作者认为在试验组中非疾病 进展原因的终止治疗率是可能是影响 PFS 结果的原因。
本次会议中讨论的靶向治疗 药物还包括抗IGF-IR 单克隆抗体 西妥昔单抗，AKT抑制剂异构体 MK-2206， 抗 c-met 单 克 隆 抗 体 Rilotumumab 等，但均尚未得到令人 满意的阳性结果。
此外，在转移性胃癌的外科综合 治疗发面，两项研究值得关注。 来自韩国的 Jang Ho Cho 教授比 较了转移灶切除联合化疗和单纯化疗 对于发生卵巢转移(Krukenberg 瘤) 的胃癌患者的疗效。研究回顾分析了 2004 年 3 月 至 2012 年 2 月 共 244 例 胃癌卵巢转移患者，根据治疗方式分 为 A 组：转移灶切除联合化疗和 B 组： 单纯化疗。
结果显示对于同时性胃癌 卵巢转移患者，A组较B组OS延 长 9 个 月(21.0 个 月 vs 12.0 个 月， P<0.001);对于胃癌术后发生卵巢转 移的患者，OS 延长 11 个月(19.0 个 月 vs 8.0 个月，P<0.002)。转移灶切 hr="1.564，95%CI：" p="0.031)，" ca125="">35 U/ml(HR=1.786， 95%CI：1.148-2.780，P=0.010)是生 存相关的预后因素。
而来自日本的 Masaki Aizawa 教 授选择了单纯腹腔细胞学阳性(无其 他部位转移)的患者为研究对象，评 价了诱导化疗后接受手术治疗的临床 疗效。该研究回顾了自 2001 年 1 月至 2010 年 12 月共 53 例经诊断性腹腔镜 证实的单纯腹腔细胞学阳性的胃癌患 者，接受诱导化疗(大部分为 S-1+ 顺铂方案)后行手术治疗。
结果显示中位 OS 为 19.7 月， 5 年生存率为25.6%。其中28 例患 者再接受诱导化疗后细胞学转阴， 其 中 位 OS 为 31.4 月，5 年 生 存 率 为36.1%，明显优于持续细胞学阳 性的患者，中位 OS12.7 月，5 年生 存率为 15.0%(P<0.001)。多因素 分 析 显 示 肿 瘤 残 留(HR=3.419， 95%CI：1.695-6.895，P=0.001) 和 Borrmann4 型 肿 瘤(HR：2.636， 95%CI：1.022-6.798，P=0.04) 是 独立的预后因素。
这些研究结果提示积极外科介入 的综合治疗可能能够给一部分经过选 择的转移性胃癌患者带来生存获益。
三、胃癌 HER2 方面相关研究
胃癌HER2 方面相关研究 仍是本次会议热点。韩国的 ChanYoung Ock 等 研 究 了 2004-2013 年 10 年间 615 例胃癌患者(225HER2+， 390HER2-)HER2 水平、SUV 值及 总生存期 OS 三者之间的关系。
试验结果显示 HER2+ 胃癌组中 mSUV 要明显高于 HER2- 组(11.2 vs 7.5，P=0.001)。HER2 IHC 越 高，mSUV 越高，并具有统计学意 义(IHC-:7.4, ICH 1+:6.5, 2+:9.4, 3+:11.2, P=0.001)。FISH 水平增高， mSUV 也表现出增高的趋势(<2:8.9, 2-4:9.2, ≥ 4:10.5, P=0.925)。 未 接受靶向药物治疗的患者中，HER2 阳性与否对于化疗患者总生存期无 明 显 影 响(HER2+:12.6 vs HER2-:12.5months, P=0.663)。 而试验结果显示，mSUV 越高， 总生存期越差(HER2-: mSUV<12.5: 13.4 vs mSUV ≥ 12.5: 8.9 个 月 , P=0.01, HER2+:mSUV<14.3: 18.5 vs mSUV ≥ 14.3: 6.4 个 月 , P=0.001)。该研究结论提示：在 HER2 阳性的胃癌患者中肿瘤代谢 增高，从而影响到总生存期。但 HER2 水平高低不是进展期胃癌的 预后因素。
曲妥珠单抗联合化疗被认为是 HER2 阳性的进展期胃癌的治疗标 准。韩国的 Tae Yong Kim 等对于该 治疗敏感性的生物指标做了相关研 究。该试验入组 133 例 HER2 阳性 的进展期胃癌患者，行曲妥珠单抗靶 向治疗联合化疗。试验结果提示在 HER2 阳性的进展期胃癌患者中，高 的 FISH 及 HER2 可以作为靶向治疗 联合化疗敏感的生物指标，但 SUV 作为生物指标有待进一步研究。
我国中山附属肿瘤医院徐瑞华等 也对 HER2 能否作为中国胃癌预后的 生物标志做了研究。该试验探究 840 例中国胃癌患者 HER2 表达、胃癌 Lauren 分型及总生存期的关系。最后 结论提示肠型胃癌 HER2 阳性比例较 高。HER2 阴性的肠型胃癌患者总生 存期最长，而 HER2 阳性的弥漫型胃 癌患者总生存期最短。
四、胃癌基础转化相关研究
本次会议胃癌基础转化相关研 究精彩纷呈。John Thomas 等研究 666 例胃癌及 640 例食管癌患者免 疫组化及基因扩增与辅助化疗药物 的选择的关系。试验结论提示多平 台的生物标志物分析在食管癌及胃 癌中可能暗示针对不同的生物标志 物表达给予不同的化疗药物。而洛 杉矶 Yu Sunakawa 等通过研究局部 进展期胃癌的日本人和美国人的遗 传变异区别，首次表明肿瘤免疫检 查 SNPs 及 CCL2 的多态性可作为 局部进展期胃癌患者的预后标志， 但可能因人种的不同有所差异。广 州的一项关于 MACC1 基因对胃癌 淋巴结转移影响及机制的研究表明 MACC1 通 过 HGF/c-Met 通 路 上 调 VEGF-C/VEGF-D 表达在促进 淋巴管生成淋巴结转移中具有重要 意义。
MET 及 HER2 基 因 在 胃 癌 患 者中扩增及表达情况也是本次会议的 热点之一。加拿大 Robert 等研究了 309 例 IV 期胃癌患者 MET 及 HER2 扩增及表达情况，研究结果可能提示 HER2 基因的扩增与表达相平行，IV 期胃癌患者 MET 基因扩增和 HER2 基因扩增很少同时发生。
胃食管结合部癌的个体差异及 临床转归给治疗带来了困难。纽约 Yelena Yuriy Janjigian 等研究胃食 管结合部癌的 PDXs 模型为进一步 有效研究肿瘤生物学分型及合理的 临床试验设计提供了一个良好的平 台，相关分子研究及有关治疗性试 验正在该中心进行。
抑制凋亡基因的表达水平历 来收到人们的重视，日本 Masanori Terashima 等通过对比 22 例健康受试 者及 96 例胃癌患者 Survivin 在外周 血的表达情况发现在胃癌患者外周血 中 Survivin 表达水平要明显高于健康 受试者，并在试验中指出 Survivin 可 以作为胃癌患者的独立预后因素。
意大利 Fernando De Vite 等的 研究结果显示可切除胃癌患者血清 中 VEGF-C 水平升高可能与广泛的 淋巴结转移，姑息性切除手术及较 差的预后相关，并在本试验多因素 分析中发现 VEGF-C 升高是一项独 立的预后因素。
