中国医科院肿瘤医院内科　王 燕

2014 ASCO 如期在芝加 哥举行，3 万多名参会者见 证 了 ASCO 的 50 年 周 年 庆 典。第一天的“肺癌 50 年专 场”就吸引了众多“肺圈” 的 眼 球，Edelman 教 授 对 近 50 年内非小细胞肺癌系统治 疗所获得的发展进行了回顾 总结，认为晚期 NSCLC 治 疗的有效性取得了很大进 展，显著改善了患者的生活 质量，延长了生存时间。尤 其近 10 年里靶向治疗迅速发 展，对有特征性基因突变的 晚期患者明显延长了无进展 生存时间(PFS)。而之后几 天粉墨登场的多个重头戏也 没离开过靶向药物。内容包 括 EGFR 通路、ALK 通路、 CMet 通路、抗血管通路、肺 鳞癌、替代的研究终点等。

针对 ALK 阳性的相关研究

PROFILE 1014 的结果不出所料， 在 ALK 阳性的晚期非鳞 NSCLC 患者 中，一线克唑替尼的疗效完败培美曲 塞与顺铂或卡铂的联合化疗，ORR 分 别为 74% 比 45%，PFS 分别为 10.9 个 月比 7.0 个月。而韩国的 Kim 教授报 道的 ASCEND-1 结果也表明 Certinib 无论在克唑替尼耐药还是初治的 ALK 阳性患者中均有效，ORR 分别为 55% 和 66%，克唑替尼耐药患者的 PFS 达 到 7.0 个月，而初治患者的 PFS 尚未达 到。但也正因为 Certinib 的高效而引发 了 ALK 阳性患者应该先用哪种药物的 治疗顺序问题。大多数专家认为，基于 医疗费用和不良反应的考虑，在目前缺 乏成熟数据之前，为了患者有更多治疗 机会，ALK 阳性患者应该一线用克唑 替尼。

针对 C-Met 阳性的研究

METLung 研究比较了 Onartuzumab (Met 抑制剂)联合厄罗替尼与单药厄 罗替尼在复治的 IIIb 或 IV 期 NSCLC 中 的疗效，所有患者均为 Met 表达 2+ 或 3+，但仅有 11% 有 EGFR 基因突变。 结果表明联合治疗与单药厄罗替尼相 比，并不能改善 PFS(2.7 vs 2.6 个月， HR=0.99, P=0.92),OS 似 乎 更 差(6.8 vs 9.1 个月 , HR=1.27, P=0.07)。失败 的原因可能是选择的人群不合适，如 Met2+ 的患者占到 78%，而亚组分析提 示 Met3+ 的患者更能从联合治疗中受 益。另外，Camidge 教授认为 Met 表达 不一定反映 Met 通路的活化状态，用 FISH 检测 Met 扩增来筛选患者可能是 以后的研究需要考虑的方向。

针对抗血管通路的研究

临床前研究提示 EGFR 突变可能 伴随血管通路的活跃，因此 EGFR 突 变患者在TKI 治疗的同时联合抗血 管生成治疗有可能获得更好的结果， ATLAS 研 究 和 BeTa 研 究 的 亚 组 分 析也提示厄罗替尼与贝伐单抗的联合 在维持治疗和二线治疗上有获益的趋 势。 日 本 的 Terufumi Kato 今 年 报 告 的 JO25567 研究证实了一线治疗上厄 罗替尼联合贝伐珠单抗比厄罗替尼单 药治疗 EGFR 突变的非鳞癌 NSCLC 具有明显的 PFS 获益(16.0 vs 9.7 个 月，HR=0.54，P=0.0015)， 达 到 了 研究终点。但 OS 的数据尚不成熟。 Swedish 的 West 教授认为作用于不同 通路的多个靶向药物联合可能是抗肿 瘤治疗发展的发向，具有不错的前景， 需要等待 OS 的结果来证实。同时他还 提出联合用药的不良反应和增加的高 额医疗费用不容忽视，需要谨慎对待。

法国 Lyon 肿瘤研究中心胸部肿瘤 的负责人 Maurice Pérol 博士报告了另 一种针对 VEGFR-2 的抗血管生成药物 Ramucirumab(REVEL 研究)的结果： Ramucirumab 联合多西他赛对比多西他 赛单药二线治疗晚期 NSCLC，明显延 长 了 PFS(4.5 vs 3.0 个 月 ; HR=0.762, P < .0001) 和 OS(10.5 vs 9.1 个 月 ; HR=0.857, P = 0.0235)。Newark 的 Master 博士认为，尽管数值上延长的时 间不多，PFS 和 OS 仅延长了 1.5 和 1.4 个月，但这“一小步”却是抗血管药物 与化疗联合在二线治疗的临床研究中 第一次得到了 OS 延长的结果。Natasha Leighl 教授却认为这个研究最有意义的 在于抗血管生成药物第一次在鳞癌亚组 也表现出 OS 的获益，为鳞癌的治疗提 供了机会。

针对肺鳞癌的研究

SQUIRE 研究是目前病例数最多的 专门针对IV 期肺鳞癌的临床研究，结 果 表 明： 抗 EGFR 单 抗 Necitumumab 联 合吉西他滨顺铂(GC)对比 GC 一线治 疗，明显延长了 PFS(5.7 vs 5.5 个月 ,HR =0.85, P=0.02) 和 OS(11.5 vs 9.9 个 月， HR=0.84, P=0.012)。 既 往 FLEX 研 究 中 发现 EGFR 免疫组化 H-score> 200 预示西 妥昔单抗与 NP 的联合有更好疗效，但遗 憾的是本研究中 H-score 200 作为届值并 不能预测 Necitumumab 的疗效。亚组分析 提示 >70 岁患者不能从联合治疗中受益。

NSCLC 的替代研究终点

一项 FDA 荟萃分析结 果认为可将缓解率(RR) 作为转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)的替代终点， 来自美国药品研究和评 价 中 心 的 Gideon Michael Blumentha 博 士 解 释： 2003 年以来14 项转移性 NSCLC相关临床试验中 12567 例患者的分析显示， ORR 与 PFS 的 相 关 性 很 高，R2 值可达到 0.89。靶 向药物治疗有特定分子事 件的转移性非小细胞肺癌 (mNSCLC)，能够获得 很高的总缓解率(ORR)。 而无进展生存时间(PFS) 的大幅度提高以及良好的 获益-风险比，是这些 药物获得批准用于治疗 NSCLC 的基础。因此他认 为 ORR 可以作为 PFS 的 潜在替代指标。不过研究 也 发 现，PFS 和 ORR 与 总生存时间(OS)无关， 其相关性R2 值仅分别为 0.1 和 0.12。因此也有专家 持反对意见，梅奥诊所的 Perez 博士提醒此事应从乳 腺癌研究中吸取教训。如 贝伐单抗由于显著改善乳 腺癌 PFS 进入加速审批， 但最后未证实OS 的改善 而以终止审批告终。