美国国家癌症研究所Giuseppe Giaccone等开展的一项研究表明：“表皮生长因子Cripto-1过表达会导致非小细胞肺癌(NSCLC)细胞对表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂产生耐药，但这种耐药可以通过靶向SRC加以克服。” (J Clin Invest. 2014年6月9日在线版)

Giaccone指出，“即使在携带EGFR敏感突变的患者中，EGFR抑制剂的疗效仍有待提高。EGFR抑制剂与SRC抑制剂联用有望进一步提高缓解率，而且理论上还可延长缓解持续时间。” EGFR抑制剂耐药似乎涉及SRC活化和上皮间质转化(EMT)。

研究人员研究了Cripto-1(属于EGF-CFC家族的膜锚定蛋白)在EGFR突变肺癌细胞株对EGFR抑制剂产生耐药的作用。

他们发现，Cripto-1在NSCLC肿瘤中表达而在NSCLC细胞株中不表达。EGFR突变的NSCLC细胞异位表达Cripto-1时，可对EGFR抑制剂如厄洛替尼和dacomitinib产生耐药，Cripto-1可活化SRC并诱导EMT。EMT和SRC通路的激活与micro-RNA-205表达下调有关。

在携带EGFR敏感突变的NSCLC细胞中，Cripto-1高表达与EGFR抑制剂耐药密切相关，提示Cripto-1过表达与EGFR突变的NSCLC患者对EGFR抑制剂耐药相关。

“我们的模型表明，联用EGFR和SRC靶向药物可能是克服Cripto-1阳性EGFR突变NSCLC患者对EGFR-TKI耐药的有效策略。”研究人员总结说。Giaccone博士透露，“我们正在探讨 EGFR 抑制剂和SRC抑制剂的组合方案。”

意大利那不勒斯INT-帕斯卡尔基金会的Nicola Normanno 博士也研究了Cripto-1在人黑色素瘤细胞中的作用。

Normanno发现，“EGFR突变的肿瘤对EGFR抑制剂耐药并不经常发生。尽管如此，Cripto-1高表达可导致对EGFR抑制剂产生耐药，这一发现可为特定患者提供新的治疗策略。”

“评估Cripto-1是否参与EGFR-TKI获得性耐药是很有意义的，”Normanno博士说。 “事实上，这些药物治疗有效的几乎所有的患者最终都产生耐药。”

“虽然有几种获得性耐药机制已经明确，但越来越多的证据表明，EGFR-TKI获得性耐药的产生是不同分子机制联合作用所致。”Normanno说：“Cripto-1信号通路可能在耐药中发挥重要作用。”

丹麦奥尔堡大学的Meg Duroux 博士也研究了Cripto-1在胶质母细胞瘤中的表达。“在更广泛的临床背景下，其它类型的癌症如乳腺癌，结肠癌，胶质母细胞瘤，Cripto-1的表达与肿瘤进展和总生存期相关，因此针对Cripto-1的联合治疗值得研究。作者还强调提供转录后调控miRNA-205和Cripto-1在介导肿瘤耐药证据的重要性。”

Duroux提出，“从癌症治疗的角度看，有必要从临床病理中研究EGFR-TKI耐药患者的Cripto-1表达水平。”

(编译 尤长宣)