帕博利珠单抗辅助治疗Ⅱ期高危术后黑色素瘤的KEYNOTE-716研究在会上公布。该研究显示，ⅡB期及ⅡC期黑色素瘤完全切除患者，辅助治疗采用帕博利珠单抗与安慰剂相比能降低35%的疾病复发或死亡风险，且无复发生存(RFS)显著延长。帕博利珠单抗辅助治疗方案具有可观的获益风险特征。(摘要号 LBA3)

目前高危Ⅱ期黑色素瘤患者手术切除后的标准处理方式为等待观察。Ⅲ期双盲临床研究KEYNOTE-716试验旨在评估帕博利珠单抗对比安慰剂在ⅡB期或ⅡC期(AJCC-8)黑色素瘤已手术切除患者中的疗效和安全性。目前报告的是该研究中期分析RFS结果。

研究纳入患者为ⅡB期或ⅡC期(前哨淋巴结阴性)手术完全切除的皮肤黑色素瘤患者(>12岁)，按照1∶1的比例随机接受帕博利珠单抗(200 mg;儿童患者为2 mg/kg)或安慰剂治疗(Q3W，共17个周期)，直至疾病复发或毒性不可耐受。主要终点为研究者评估的RFS，并评估治疗的安全性。中期分析数据截止日期为2020年12月4日。共976例患者(64%为ⅡB期;34.8%为ⅡC期)参与随机分组(487例接受帕博利珠单抗治疗;489例接受安慰剂治疗)。

中位随访14.4个月，帕博利珠单抗相较于安慰剂显著延长患者RFS(HR=0.65，95%CI 0.46~0.92，P=0.00658;中位RFS未达到)。帕博利珠单抗组和安慰剂组中，分别有54例(11.1%)和82例(16.8%)患者出现复发，且其中几乎有一半为远处复发事件(分别为23例和38例)。两组患者12个月RFS率分别为90.5%和83.1%。

安全性方面，帕博利珠单抗组和安慰剂组分别有125例(25.9%)和83例(17.1%)≥3级不良事件(AE);分别有78例(16.1%)和21例(4.3%)≥3级药物相关AE;分别有74例(15.3%)和12例(2.5%)因药物相关AE停药。帕博利珠单抗组未发生因任何原因AE或药物相关AE导致的死亡，而安慰剂组有4例因任何原因AE死亡。两组患者免疫介导的AE发生率分别为36.2%和8.4%，其中最常见为甲状腺功能减退(15.7% vs. 3.5%)和甲状腺功能亢进(10.4% vs. 0.6%)，多数为1~2级。

(编译 冯如)

北京大学肿瘤医院斯璐教授点评

KEYNOTE-716研究是全球首个评估ⅡB期和ⅡC期黑色素瘤辅助治疗的Ⅲ期研究，中期研究结果达到主要研究终点。这是ⅡB~ⅡC期术后患者在新的免疫治疗时代首次得到PD-1单抗辅助治疗的优势结果，较安慰剂相比降低35%的复发转移风险，但总体随访时间仅14个月，还需要等待后续的RFS时间和OS的数据报道。该研究结果可能改变ⅡB~ⅡC期患者辅助治疗格局。

两组患者中仅各有1例12~18岁的患者，有一定的代表性，但全面性不够。研究包括16个国家159家中心，日本是亚洲唯一的中心，根据既往KN054和CM238辅助治疗研究，肢端和黏膜黑色素瘤入组极少，大概不到4%。因此这项研究中不会包括太多的肢端和黏膜的患者，本次会上并未包含这些数据。

我国在肢端和黏膜黑色素瘤患者中已开展了相关辅助治疗临床研究结果，黏膜黑色素瘤的标准辅助治疗为化疗，目前正在进一步开展“化疗联合PD-1单抗 vs 化疗”比较的临床研究;在肢端黑色素瘤中开展了“双免vs.单免vs.高剂量干扰素”的临床研究。因此，我国的特殊亚型不能完全套用国外数据。