晚期黑色素瘤治疗中不断涌现的免疫检查点治疗药物令人兴奋，容易让人忽视另外一种免疫治疗手段—肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)。近些年的临床研究显示，TIL的疗效令人瞩目。(源自medscape网站)

早在10年前，研究者就已经将TIL应用于黑色素瘤的治疗。据德克萨斯大学M.D.安德森癌症中心肿瘤免疫研究中心副主任、黑色素瘤肿瘤内科Patrick Hwu教授介绍，迄今为止，在不同的医疗中心，总计约有1000位黑色素瘤患者接受过TIL治疗。

Patrick Hwu教授曾就职于美国国家癌症研究所，在那里提倡应用TIL的Steven Rosenberg教授于2002年首次应用T细胞过继转移(adoptive T-cell transfer)。这项治疗方法包括从患者肿瘤中提取T细胞，在实验室扩增细胞，然后将细胞注射回患者，从而增加对肿瘤的免疫反应。

Hwu教授指出，佛罗里达州坦帕市的莫菲特肿瘤中心、西雅图华盛顿大学、以色列示巴研究院以及丹麦和荷兰的医疗中心都在探索黑色素瘤T细胞治疗。

Hwu教授在M.D.安德森的研究团队应用TIL疗法治疗了100余位黑色素瘤患者。约有一半的患者治疗后缓解，其中一半患者得到持续缓解，即持续缓解率约为25%。

Hwu教授表示，其中一些治疗反应令人瞩目。例如，一例女教师患者经治疗后，脑和肺内的转移病灶已经消失了，即在CT和MRI检查中未再发现病灶。该患者的生存期已经超过5年。

另外一例持续缓解的患者是在15岁发现耳后肿瘤并被诊断为Ⅲ期黑色素瘤，在德国接受免疫干预治疗后出现了脑转移而进展到Ⅳ期。2010年，Hwu教授为他提供了T细胞治疗。治疗起效迅速，数周之后皮下转移就消失了，检查显示内部的转移灶开始萎缩。Hwu教授提到，这例患者也曾用γ刀治疗脑转移灶，他在一项临床试验中也接受了TIL治疗，同时也曾接受树突状细胞疫苗治疗。

该患者在T细胞注射前后分别给予化疗和IL-2治疗。Hwu教授说：“治疗是非常紧凑的，患者需要住院一周甚至更久。”该治疗方案的主要不良反应是与注射IL-2有关，而TIL是自然细胞，因此是安全的。

TIL比经过生物工程学技术改造的T细胞更安全，这些T细胞被插入了一种嵌合抗体受体(CAR)。尽管这项嵌合技术已经出现了一段时间(Hwu教授曾在1995年发表了关于CAR的文章)，但却是在近些年才开始飞速进步，并且在白血病及淋巴瘤患者上显示出瞩目的结果。但在接受CAR治疗过程中，一些患者表现出严重的不良反应，包括细胞因子风暴，表现为低血压、呼吸困难、谵妄、神经毒性等，甚至有些患者需要重症监护。Hwu教授指出，TIL治疗后的不良反应并不严重，常见的为低血压，有时TIL会聚集于肺(TIL到达的第一站毛细血管床)，可能是它们需要氧气。

然而遗憾的是，几乎所有TIL治疗都是应用于黑色素瘤，因为黑色素瘤是目前TIL可以在其中生长的唯一肿瘤，而在其他类型肿瘤中很难做到这点。尽管最近取得了一些进步，例如，Rosenberg博士的团队报道了一例胆道癌患者(Science. 2014, 344: 641)，ASCO年会中报道了两例宫颈癌患者。Hwu教授补充到，“我们也在开始这些尝试，在结直肠癌中扩增TIL取得了一些成功，但是确实更困难。总体而言，其他类型肿瘤并不是不可能。”

Hwu教授指出，扩增细胞的数目巨大。肿瘤组织中的T细胞数目非常少，总共约100万免疫细胞。“我们尽力扩增这些细胞，使每例患者1500亿T细胞。我们尽量将更多的‘士兵’送入患者体内。” Hwu教授说。

培养T细胞的过程并非十分复杂，尽管确实需要专门的技术培训，每一个有血库的医疗中心都可以完成。Hwu教授说：“这个过程是可复制的，我们已经帮助其他中心建立了他们自己的系统。”

另外一种可以使得这项技术更为广泛接受的方式是建立“农场”，即从肿瘤组织中提取的T细胞被送到相应的公司，在这里进行T细胞扩增，为注射回患者体内做好准备。“农场”模式可以使得这项技术更容易实现，并使其更规范，也有助于推动该技术作为一种挽救治疗方法被美国食品药品监督管理局所批准。

对于患者来说，接受TIL治疗需要一次活检及住院治疗3周。住院3周包括：预化疗1周、T细胞和IL-2注射1周及恢复1周。治疗后患者会出现免疫功能不全，因此通常要给予6个月的抗病毒、抗细菌和抗真菌治疗。

Hwu教授透露，他们正在微调技术过程，降低IL-2应用剂量。同时也在研究化疗方案，以期实现门诊管理实施。他们计划将TIL与免疫靶点抑制剂联合使用，观察是否可以提高疗效。

“这是一种强化治疗，但是患者能很快恢复，并且对部分患者有长期疗效。”Hwu教授说。这些T细胞在体内会停留很长时间，在没有进一步治疗情况下，它们会持续抵抗疾病。部分黑色素瘤转移灶完全缓解的患者因此重获新生。

(编译 李晓宇 审校 盛锡楠)