中国医学科学院肿瘤医院赫捷、王洁、高亦博研究团队开展的系统回顾和meta分析研究发现，化疗与抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体联合用药时，治疗相关的副作用发生率为97.7%，在PD-1/PD-L1抑制剂与化疗、靶向治疗、免疫疗法、放疗四种联合治疗中最高，四种联合用药的最常见的不良反应分别为贫血(45.4%)、疲劳(34.3%)和吞咽困难(30.0%)。(Lancet Oncol. 2021,22: 1265-1274 DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00333-8)

免疫疗法与免疫调节剂治疗、靶向治疗和化疗联合治疗可能获得更好的疗效，也已有多种联合治疗方案获批。PD-1/PD-L1抑制剂单用总体耐受性良好，但与其他疗法联用后，可能带来严重不良反应。如有meta分析显示，与PD-1/PD-L1抑制剂单独用药相比，联合CTLA-4抗体后治疗不良反应发生率显著升高。可见很有必要全面评估PD-1/PD-L1抑制剂与其他疗法联合用药的不良反应，指导临床用药控制潜在风险。

研究者用关键词检索了PubMed、Embase、Cochrane三个数据库发表于2000年1月1日至2020年5月21日之间的文献。分析不良反应总发生率(至少发生过一次不良反应的患者数/患者总数)及所有治疗相关的不良反应、≥3级治疗相关不良反应分类(每种不良反应发生率)。

共检索到2540条相关记录，通过入排标准，挑选出161篇研究论文，共17 197例患者资料用于荟萃分析。其中来自159项临床试验的17 116例患者数据可用于治疗相关不良反应的分析，142项临床试验的16 224例患者数据可用于资料相关不良反应的总发生率分析。

共四类联合治疗，PD-1/PD-L1抑制剂与化疗联合、PD-1/PD-L1抑制剂与靶向治疗联合、PD-1/PD-L1抑制剂与免疫疗法联合、PD-1/PD-L1抑制剂与放疗联合。最常见的联合用药依次为：PD-1/PD-L1抑制剂联合以铂类为主的两药联合化疗(23项);PD-1/PD-L1抑制剂联合VEGF抑制剂治疗(18项);PD-1/PD-L1抑制剂联合抗CTLA-4抗体治疗(40项);PD-1/PD-L1抑制剂联合立体定向放疗(3项)。

PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗共纳入36项临床试验43种治疗方案，所有级别治疗相关不良反应发生率为97.7%，≥3级治疗相关不良反应发生率为68.3%。联合靶向治疗纳入45项临床试验共47种治疗方案，所有级别治疗相关不良反应发生率为94.5%，≥3级治疗相关不良反应发生率为47.3%。联合免疫治疗纳入54项临床试验共57种治疗方案，所有级别治疗相关不良反应发生率为86.8%，≥3级治疗相关不良反应发生率为35.9%。联合放疗纳入7项临床试验共7种治疗方案，所有级别治疗相关不良反应发生率为89.4%，≥3级治疗相关不良反应发生率为12.4%。

研究者共分析了700余种不良反应，挑选常见不良反应用于荟萃分析(一类联合治疗方案中，至少20%的临床试验报告该不良反应才纳入)。

联合化疗纳入44项临床试验51种治疗方案，32种不良反应纳入量化分析，最常见不良反应为贫血(45.4%)和脱发(45.1%)，≥3级最常见不良反应为中性粒细胞减少(19.6%)和贫血(11.4%)。

联合靶向治疗纳入50项临床研究53类治疗方案;有37类不良反应纳入量化分析。最常见不良反应为疲劳(34.3%)和腹泻(31.7%)，≥3级最常见不良反应为高血压(9.3%)和低钠血症(3.6%)。

联合免疫治疗纳入57项临床研究60类治疗方案;有45类不良反应纳入量化分析。最常见不良反应为疲劳(26.4%)和腹泻(21.1%)，≥3级最常见不良反应为脂肪酶增加(7.2%)和结肠炎(3.6%)。

联合放疗纳入8项临床研究8类治疗方案;有24类不良反应纳入量化分析。最常见不良反应为吞咽困难(30.3%)和恶心(24.9%)，≥3级最常见不良反应为淋巴细胞减少症(10.3%)和吞咽困难(8.8%)。

156项临床研究(包括16 554例患者)报告了治疗相关死亡，共180例治疗相关死亡。其中，联合化疗、联合靶向治疗、联合免疫疗法的治疗相关死亡率分别为1.49%、0.85%、0.87%。联合放疗的研究中未报告治疗相关死亡。

该研究全面总结分析了PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗、靶向治疗、免疫疗法和放疗时，治疗相关不良反应发生情况，分析了各种不良反应发生率，为临床治疗提供了参考。四种联合治疗≥3级不良反应发生率分别为68.3%、47.3%、35.9%和12.4%，常见不良反应类型也不同。

(编译 赵曦晴)