美国斯隆-凯特林癌症纪念中心 (MSKCC) Richard D. Carvajal等在一项随机对照研究中发现，丝裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂司美替尼对葡萄膜黑色素瘤这种罕见眼部黑色素瘤有一定疗效。与接受化疗的患者相比，使用司美替尼的患者无进展生存(PFS) 时间延长。(JAMA. 2014, 311: 2397)

在该研究中，尽管司美替尼并未改善患者的总生存(OS) 率，且在改善临床预后的同时不良反应发生风险较高，但Carvajal表示，“这是首个表明全身治疗会给晚期葡萄膜黑色素瘤患者带来显著临床效益的研究。这类患者可选择的治疗方式极少，至今还没有其他传统药物或是在研新药能被证明有这样的疗效。”。

据介绍，葡萄膜黑色素瘤由眼脉络膜中的黑色素细胞过度增殖产生，每年大约确诊1500例新发病例。

司美替尼可抑制促分裂原活化蛋白激酶通路(MARK通路)。葡萄膜黑色素瘤特异性GNAQ和GNA11突变可以激活这条通路，导致细胞生长失控。阻断患者体内这条通路有望获得较好的疗效。

在该研究中，101例转移性葡萄膜黑色素瘤患者被随机给予司美替尼治疗。司美替尼服用方法为：在持续化疗的基础上，口服司美替尼75 mg bid，化疗方案为替莫唑胺(口服150～200 mg/m2, 每28天服5天)或达卡巴嗪(静注1000 mg/m2 ,每21天服1天)。实验持续进行直到患者疾病进展、死亡、出现不可耐受的不良反应或者撤回同意书。化疗组患者接受常规的化疗方案。研究者对初步结果进行分析后，为了完成原计划登记的120例患者，又纳入了19例患者，其中18例患者在没有随机分配的情况下接受司美替尼治疗。

结果显示：化疗组的PFS中位数为7周(治疗时间中位数为8周);而司美替尼组的PFS中位数为15.9周(治疗时间中位数为16.1周)。化疗组和司美替尼组发热4个月 PFS率分别为8.5%和43.1%，两组的OS中位数无显著统计学差异(化疗组9.1月，司美替尼组11.8月) 。化疗组的患者没有客观的肿瘤治疗疗效;而在使用司美替尼的患者中，49%出现肿瘤消退，14%的患者有客观的影像学证据证明药物有效。

实际上，这并非司美替尼第一次被证明在此类治疗中有效。在之前一项纳入20例葡萄膜黑色素瘤患者的试验中，一次偶然的亚组分析表明，接受司美替尼治疗患者显示出良好的预后(Clin Cancer Res. 2011, 17: 2087)。在该项早期试验中，7例患者随机应用司美替尼，另外13位例患者随机应用替莫唑胺，两组的中位PFS时间分别是16.3周和7.1周，这与这项新研究结果相一致。

美国宾夕法尼亚大学大学阿博拉姆逊癌症中心的黑色素瘤专家Tara Gangadhar认为，“这项新研究证实了此种药物(司美替尼)治疗葡萄膜黑色素瘤确有效果，但需要继续进行临床探索来进一步改善患者的预后”。

在该研究应用司美替尼治疗的患者中，治疗相关不良反应的发生率为97%，其中包括：皮疹、肌酸激酶水平升高、水肿以及视觉改变。对此，Gangadhar指出，与司美替尼类似，应用其他靶向药物时的不良反应发生率也较高;此外，在大多数患者中，这些毒性作用通常症状轻微且可控。

据Carvajal透露，在已有研究的基础上，目前正在开展对比司美替尼联用达卡巴嗪(DTIC)与单用化疗的Ⅲ期临床试验。他希望这项研究可以证实MEK抑制剂的疗效。Carvajal还提到，一些临床前期试验的数据表明，额外抑制AKT或者PKC信号通路，会加强MEK通路的抑制效果。他透露，一项关于单用曲美替尼(商品名：Mekinist，葛兰素史克)或合用试验性AKT抑制剂GSK2141795，以及另一项有关MEK通路抑制剂MEK162和PKC通路抑制剂AEB071的研究也在进行中。Carvajal补充道，“这三项研究都致力于利用所观察到的单用MEK抑制剂的效果来区分联合用药策略”。

目前，司美替尼也被用于研究其他肿瘤的治疗，包括甲状腺癌和肺癌。

(编译 胡博文 海洋 审校 卢铀)