会上，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士报告了组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂Entinostat(恩替诺特)联合依西美坦治疗激素受体阳性(HR+)、且为内分泌治疗后复发或进展晚期乳腺癌患者的临床Ⅲ期研究结果。(摘要号 GS1-06)

Entinostat是一种新型、强效、每周一次、口服的Ⅰ类选择性HDAC抑制剂。在之前的Ⅱ期研究中，Entinostat与依西美坦联合治疗HR+阳性晚期乳腺癌总生存期显著改善。为了验证和进一步证实此HDAC抑制剂联合依西美坦的获益，研究者设计了一项随机对照试验，以在更多的中国HR+晚期乳腺癌患者中评估该联合方案的有效性和安全性。

该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期试验，在中国的35个中心开展。入组患者为HR阳性、HER2阴性乳腺癌女性患者(年龄≥18岁)，至少经一种内分泌治疗(转移性或辅助治疗)后复发或进展，且至少有一个可测量病灶，器官功能良好，ECOG体能状态为0~1，血液学和生化参数良好。

患者以2∶1随机分配接受口服5 mg Entinostat或安慰剂，两组均每日口服依西美坦25 mg。根据既往是否接受过CDK4/6抑制剂、氟维司群、化疗以及是否存在内脏转移对随机化进行分层。主要终点为独立评审委员会(IRC)评估的无进展生存期(PFS)。对至少接受1次治疗的所有患者进行疗效和安全性分析(NCT03538171)。

结果显示，2019年4月16日至2020年5月13日，该研究共入组354例患者，其中Entinostat组235例，安慰剂组119例。与安慰剂+依西美坦比较，Entinostat+依西美坦显著改善HR+晚期经治乳腺癌患者的PFS，Entinostat组IRC评估的中位PFS为6.32个月，安慰剂组为3.72个月(HR=0.74，95%CI 0.57~0.96，P<0.001)。两组中位总生存期(OS)尚未到达，但OS曲线也有分开的趋势。

IRC 评估的Entinostat组客观缓解率(ORR) 为 15.7%，而依西美坦组为10.1% (P=0.192);研究人员评估的Entinostat组ORR为17.4% ，依西美坦组为10.9%(P=0.119)。

IRC 评估的Entinostat组临床获益率(CBR)为37.4%，而依西美坦组为32.8%(P=0.413);研究人员评估的Entinostat组CBR为45.1%，依西美坦组为31.9%(P=0.022)。

此外，PFS 亚组分析显示，在所有预先指定的亚组中，除先前接受过氟维司群治疗的患者外，Entinostat+依西美坦相比单独使用依西美坦改善了 PFS(HR=1.06，95%CI 0.66~1.72，P=0.101)。

安全性方面，Entinostat组与安慰剂组相比，最常见的3级或4级不良事件为血液学毒性，包括中性粒细胞减少(43.8% vs. 0.8%)、血小板减少(8.5% vs. 0.8%)和白细胞减少(6.4% vs. 0)。Entinostat组中的28例(11.9%)和安慰剂组中的11例(9.2%)发生严重不良事件。

该研究结果表明，在既往内分泌治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，与依西美坦单药治疗相比，Entinostat联合依西美坦显著改善了患者的PFS且安全可耐受。

徐兵河院士指出，Entinostat是一种HDAC抑制剂，属于近年来乳腺癌治疗领域关注度较高的表观遗传学药物，此前也有一些同类药物的临床研究显示，HDAC抑制剂对内分泌治疗后，病情进展或复发的HR+患者有临床获益。本次在我国开展的临床Ⅲ期研究，进一步确认了HDAC类药物的有效性和安全性，希望未来OS随访数据能继续补充获益证据，推动HDAC药物在乳腺癌后线治疗，乃至更早期治疗中的应用。

(编译 王钰)