美国St. Jude儿童研究医院病理科Umeda等报告，新发现的UBTF-TD可定义一种独特的急性髓系白血病(AML)亚型，且UBTF-TD AML与FLT3-ITD和WT1突变、青春期发病年龄和不良结局均相关。(摘要号LBA4)

AML儿童患者的复发率高继而预后不佳，但其复发的分子基础尚待明确。为了确定复发时常见的改变谱，研究者使用RNA测序(RNA-seq)、全基因组测序和目标捕获测序综合分析了136例复发的AML儿童病例;除了包括KMT2A(36例，26.5%)或NUP98(18例，13.2%)这些被充分描述表征的融合癌蛋白外，还在136例复发队列中选择12例(8.8%)鉴定了UBTF(上游结合转录因子)的体细胞突变。该队列的所有改变，都可以描述为杂合性的外显子13框内串联重复(UBTF-TD)，包括UBTF的外显子13的3'末端以及全外显子13(图A)。

构建了更有效检测UBTF-TD的方法后，研究者将其用于既往研究和自己临床服务中417例另外儿科AML的RNA-seq数据筛选，并鉴别出15个额外的UBTF-TD，其中多为初次报道。UBTF-TD转录的氨基酸插入片段大小不一(15~181个氨基酸)，复制了高迁移率基团结构域4(H MG4)的一部分，其中包括短的富含亮氨酸的序列。UBTF-TD AML常见于青春期早期(中位12.6岁，范围为2.4~19.6岁)，27例中有12例核型正常，7例为8号染色体三体。UBTF-TD与其他的复发性融合癌蛋白互斥，例如NUP98和KMT2A重排(图B)，但经常与FLT3-ITD(44.4%)或WT1突变(40.7%)共存。

UBTF-TD的中位变异等位基因分数(VAF)为48.0%(9.7%~66.7%)。在4例具有多个疾病时间点数据的病例中，相同的UBTF-TD在所有时间点均以高VAF的形式存在，表明UBTF-TD是一种克隆变异。转录组数据集的tSNE分析表明，UBTF-TD AML与NPM1突变AML和NUP98-NSD1 AML亚型具有相似的表达模式，包括NKX2-3和HOXB簇基因(图C)。总之，这些发现表明UBTF-TD是一种独特的儿童AML亚型。

原代造血细胞表达分析显示，UBTF-TD表达促进集落形成活性和细胞生长，产生具有持久的原始细胞样形态的细胞(图D)。而转录谱分析显示其HOXB基因和NKX2-3的表达类似于UBTF-TD AML，表明UBTF-TD足以诱导白血病表型。

在TCGA库(151例成人患者)、BeatAML(220例，儿童和成人)和AAML1031研究(1035例，儿童)的新发AML队列中，AAML1031队列中UBTF-TD的患病率为4.3%(45/1035)，而在成人AML队列中则不太常见(0.9%，P=0.002;图E)。

在AAML1031队列中，UBTF-TD与已知的AML分子亚型互斥，且通常与FLT3-ITD(66.7%)和WT1(40.0%)突变以及正常核型或8号染色体三体共存。UBTF-TD在AAML1031队列与较差的结局(图F;中位总生存期为2.3年)和MRD阳性均相关。多变量分析显示，UBTF-TD和WT1是FLT3-ITD阳性AML总生存的独立风险因素。

(编译 何思成)