一项比较性的Ⅱ期试验表明，一种新型的他莫昔芬凝胶直接作用于乳腺，对乳腺组织产生的抗增殖效应与口服他莫昔芬产生的效应相似，而且不良反应更少。(Clin Cancer Res. 2014，20：3672)

研究者之一、芝加哥西北大学范伯格医学院外科教授Seema Khan说，“在乳房皮肤上，外用凝胶只适合于不要求血液中药物达到一定浓度的患者，因此这种方法不适用于绝大部分浸润性乳腺癌患者。然而，对于乳腺癌高危患者或诊断为非侵袭性乳腺癌、只需要治疗乳腺的患者，在乳房皮肤上外用凝胶可以在治疗乳腺的同时避免对身体其他部位的损伤。这会鼓励更多的患者使用这种预防性疗法。”

该研究共纳入26例绝经前和绝经后的雌激素受体阳性的乳腺导管原位癌患者，研究中所用的凝胶包含羟基-他莫昔芬(4-OHT，一种他莫昔芬的代谢物)，由BHR制药公司提供。12例患者被随机分配到皮肤外用4-OHT(每侧乳腺 2 mg，qd)凝胶组，另外14例患者被随机分配到口服他莫昔芬(20 mg，qd)组。治疗的时间为6~10周，在手术前一天停用。患者们被要求在早上淋浴后在每侧整个乳房皮肤上外用凝胶。因为4-OHT凝胶是一种水和酒精制成的产品，一旦接触很快就会融化。Khan 报告，“患者们的整体依从性很好。”

该研究的主要目标是评估乳腺导管原位癌患者乳腺组织手术切除后Ki67标记指数下降的程度。Ki67标记指数是细胞增殖的一种标志物，是乳腺癌系统药物治疗研究时应用最广泛的评价项目。

结果显示，4-OHT凝胶组患者Ki67标记指数下降的程度(3.4%)比口服他莫昔芬组患者(5.1%)小，但二者的差异没有统计学意义。4-OHT凝胶组患者(5.8 ng/g)和口服他莫昔芬组患者(5.4 ng/g)乳腺脂肪组织中4-OHT的平均浓度相似。然而，4-OHT凝胶组患者血液中4-OHT的浓度(0.2 ng/ml)比口服他莫昔芬组患者(1.1 ng/ml)低5.5倍(P = 0.0003)。

既往研究证实，治疗几周后Ki67标记指数下降是远期疗效好的标志。Khan医生注意到，“研究中我们看到增殖指数的下降是非常令人振奋的。通过皮肤进入乳腺的药量足够产生生物学效应——降低细胞增殖的速度，这是一个很好的迹象。”口服他莫昔芬时血液中药物的标志物比4-OHT凝胶高。药物中含有能导致血栓的蛋白质。因为4-OHT凝胶直接作用于皮肤，药物不通过肝脏，因此血栓的风险很小。 “口服他莫昔芬的患者的其他标志物也较高，再次确认了凝胶仅能作用于乳腺的结论。”Khan医生强调。两组患者潮热的发生率相似。这可能只是当前样本量小、随访时间很短的试验的反映。研究者们仍然希望在未来大样本、随访时间更长的研究中，凝胶组患者中潮热的发生率将下降。

美国麻省总医院癌症中心的主治医生Aditya Bardia表示，该研究很“有趣”，因为研究者们清楚地证实，应用他莫昔芬凝胶与标准的口服方案Ki67标记指数下降程度相似，而全身效应较小。然而，“没有有效的数据证实4-OHT在乳腺癌预防和其他临床结局中的作用。因此，尽管结果非常令人兴奋，但是还需要做进一步的研究。”Bardia医生强调，正如化学预防试验的结果一样，他莫昔芬仍然是降低乳腺癌发病风险的标准治疗方案，尤其是对于绝经前的患者。

由于公司决定停产4-OHT，研究提前终止。该公司是这种特殊凝胶的唯一供货方。研究者们现在正在与国家癌症研究所讨论制造新的endoxifen凝胶。他们希望这种凝胶能够产生与4-OHT凝胶相似的作用，并计划未来应用新的凝胶做试验。在之前的一个合作试验中，美国芝加哥伊利诺伊大学的Seungpyo Hong和他的同事们证实，endoxifen貌似很容易通过皮肤屏障。他们发现，如果不使用药物渗透增强剂，endoxifen不能穿过皮肤。研究中，Hong医生的研究团队制造了特殊的泡沫包裹药物。这种泡沫能够增强药物渗透皮肤的能力，能够控制释放足够的药量进入皮肤。

(编译 杨犇龙 审校 吴炅)

复旦大学附属肿瘤医院 吴炅教授述评：

他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，在绝经前和绝经后的乳腺癌患者治疗中均可应用，其辅助内分泌治疗，5年内可降低46%的复发风险及26%的死亡风险，而且中高危女性中有明确的化学预防作用。全球每年约有40万例患者因他莫昔芬治疗而免于死亡。尽管乳腺癌内分泌治疗新药层出不穷，但他莫昔芬经典的地位始终未能撼动。然而，口服他莫昔芬存在很多不可避免的副作用：潮热、子宫内膜增厚、子宫内膜癌、血栓栓塞等，在临床实践中，药物治疗依从性往往不高。本研究试图用新型给药途径开启他莫昔芬局部用药新模式。从某种意义上来说，打开了化学治疗的一个新窗口。借助新的化学制剂，如果能在保证乳腺局部剂量的前提下改善不良反应，无疑是一个巨大的突破。