中南大学湘雅医院陈翔教授、刘洪教授研究团队与得克萨斯大学健康科学中心麦戈文医学院韩冷教授研究团队，分析了多来源数据，首次全面论证了在PD-1/PD-L1抑制剂治疗过程中，irAE的发生与抗生素的相关性。研究结果表明，在接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的癌症患者中，应谨慎评估抗生素的使用，以避免irAE风险的增加。(J Immunother Cancer. 2022, 10: e003779. DOI: 10.1136/jitc-2021-003779.)

免疫检查点抑制剂治疗可能带来免疫相关不良事件(irAE)，已有心肌炎、肺炎和结肠炎等严重irAE的报道，irAE一定程度上限制免疫检查点抑制剂的应用，全面了解和管理irAE对提高免疫治疗获益十分重要。已有研究表明，免疫检查点抑制剂治疗的患者中，抗生素的使用与结肠炎发生高风险相关，抗生素使用是否增加其他irAE的发生有待探讨。

研究者对2017~2020年在中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的767例肿瘤患者进行了回顾性分析。将患者分为未使用抗生素组和抗生素使用组。通过多因素logistic回归分析，研究者发现抗生素的使用增加了所有癌症患者的irAE风险(P=1.93×10-3)，不过这种显著的相关性可能与肺癌患者样本量最大有关(P=1.93×10-3)。

考虑到一些肿瘤患者出现irAE时会使用抗生素治疗，研究者进一步探索了第一次ICI治疗前3个月内(pre-ICI)接受抗生素治疗与irAE之间的相关性。分析发现，与ICI组相似，pre-ICI组irAE风险也显著增加(P=0.03)。对irAE进行的亚组分析显示，在使用抗生素的患者中，肺炎和甲状腺irAE的风险更高。此外，不同级别的irAEs均与抗生素使用显著相关。

为了更全面地分析抗生素使用与irAE的联系，研究者分析了两个全球药物警戒数据库(FAERS和VigiBase)中的数据。研究者从FAERS下载了38 705例接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者的安全性报告。其中，18 321例(47.3%)为肺癌患者，5688例(14.7%)为黑色素瘤患者。2628例(6.8%)患者在治疗中应用了抗生素。

分析结果显示，抗生素的使用与泛癌分析中较高的irAE风险相关(P=2.87×10-4)，且使用抗生素与肺癌(P=1.62×10-5)和胰腺癌(P=6.09×10-6)患者的irAE风险显著相关。

在VigiBase数据库中，检索到25 122例接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者的安全性报告。其中13 594例(54.1%)为肺癌患者，4244例(16.9%)为黑色素瘤患者。1158例患者(4.6%)在治疗中使用了抗生素。分析结果证实了肺癌患者抗生素的使用和irAE风险增加之间的相关性(P=0.05)。

基于FAERS和VigiBase的分析均显示，对肺癌患者而言，使用抗生素与更高的irAE风险相关，与研究者对住院患者的回顾性分析结果一致。

研究者根据发生部位将irAE分为12个器官/系统亚组，分析了肺癌患者抗生素的使用与器官特异性irAE之间的关系。FAERS数据库数据显示，接受抗生素治疗的肺癌患者泌尿系统(P=1.09×10-3)、肝胆(P=0.04)、血液和淋巴系统(P=1.52×10-7)、呼吸系统、胸部和纵隔(P=1.76×10-4)irAE风险显著升高。

分析VigiBase数据库结果显示，接受抗生素治疗的肺癌患者呼吸系统、胸部和纵隔(P=0.02)以及血液和淋巴系统(P=3.67×10-10)irAE风险增加。在呼吸系统、胸部与纵隔irAE中，肺炎占主要比例。

进一步分析表明，接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的肺癌患者中，肺炎的发生与抗生素的使用显著相关。血液和淋巴系统irAE如血小板减少症、贫血、嗜中性粒细胞减少症的风险增加。提示ICI治疗的肺癌患者应用抗生素后irAE，特别是免疫相关性肺炎发生风险增加。

考虑到抗生素的使用会减少微生物多样性，研究者利用TCGA中的多组学数据和已发表研究中的微生物数据，分析微生物多样性与已报道的irAE相关因素(TMB、TCR多样性、中性粒细胞等)的关系，并分析了与T细胞激活、中性粒细胞激活、嗜酸性粒细胞和炎症相关的通路。

在多种肿瘤中，均发现微生物多样性与irAE相关因子/通路之间存在负相关性。在微生物多样性与基因表达的相关性分析中，显著相关的基因主要在中性粒细胞活化和T细胞活化通路中富集。这一结果与前期中性粒细胞活化和/或T细胞活化参与irAE研究结果相符。

研究者指出，该研究存在一定的局限性，如FAERS和VigiBase中缺乏irAE分级数据、使用抗生素的时间和原因、治疗时间等，这影响了对分析对混杂因素的控制。由于人类微生物群和宿主细胞之间相互作用的复杂性，以及TCGA多组学数据中缺乏个体患者的irAE信息，也可能导致偏倚。

该研究综合分析了多个来源的数据，评估了在PD-1/PD-L1抑制剂治疗多种肿瘤的过程中irAE的发生与抗生素的相关性，是目前该领域最全面的分析。在不同的分析中，均发现使用抗生素的肺癌患者的irAE风险增加，因此，在接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的肿瘤患者中，应仔细评估抗生素的使用。

(编译 张倩如)