美国基因泰克公司研究者Banta等研究发现，PD-1/PD-L1抑制剂疗效与CD226表达水平相关。免疫检查点PD-1和TIGIT分别从胞内和胞外调节CD226活性，从而调控T细胞抗肿瘤免疫功能。要获得由CD226介导的最佳T细胞抗肿瘤细胞功能，需同时阻断PD-1和TIGIT。(Immunity. 2022, 55: 512-526.e9. DOI: 10.1016/j.immuni.2022.02.005)

多种肿瘤中都有TIGIT表达增高，且与较差预后相关。TIGIT是T细胞、NK细胞上广泛表达的一种共抑制性受体，当TIGIT与肿瘤细胞上的配体PVR/PVRL2结合时，通过信号通路传导，抑制CD8+T细胞或NK细胞的免疫杀伤活性，从而促使肿瘤细胞逃逸。CD226是受TIGIT调节的共刺激性受体，配体也是PVR/PVRL2，与配体结合后会诱导免疫激活。TIGIT通过竞争共同的配体来阻断CD226介导的信号通路。

研究者对结直肠癌(CT26细胞系)小鼠模型进行了研究，发现患有结直肠癌的野生型小鼠，在使用TIGIT抑制剂或是PD-1抑制剂单药治疗后，肿瘤生长能得到抑制。而患有结直肠癌的CD226缺失型(Cd226-/-)小鼠，TIGIT抑制剂不起效，PD-1抑制剂单药治疗的疗效也较小。CD226缺失或PVR/PVRL2缺失都会导致CD8+ T细胞的细胞毒性降低。提示PD-1和TIGIT或均通过调控CD226及其配体PVR /PVRL2这条信号通路，来调节CD8+T细胞抗肿瘤免疫反应。

研究者对PD-L1抑制剂阿替利珠单抗治疗非小细胞肺癌的3项临床试验(BIRCH研究、OAK研究、POPLAR研究)数据进行分析发现，编码CD226的基因表达水平与患者总生存期、无进展生存期改善程度正相关，编码CD28、PD-1和TIGIT等免疫检查点蛋白的基因表达水平相关性不显著。

研究者发现，在非小细胞肺癌中，同时高表达CD28和CD226的T细胞都处于增殖状态或具有记忆细胞毒性。PD-1通过胞内结构域抑制CD226磷酸化，TIGIT通过阻断与CD226共同配体PVR /PVRL2来限制CD226活化，若同时使用PD-1/PD-L1抑制剂和TIGIT抑制剂，CD226信号通路得到完全重启，使得CD8+T细胞抗肿瘤免疫作用得到增强。

此前有研究(CITYSCAPE Ⅱ)证实，PD-L1抑制剂(阿替利珠单抗)与TIGIT抑制剂(Tiragolumab)联合在一线治疗PD-L1阳性转移性非小细胞肺癌显示疗效，与PD-L1单药相关，联合治疗客观缓解率提高，中位无进展生存期改善。

该研究揭示了PD-1和TIGIT共同阻断疗法的抗肿瘤机制，PD-1和TIGIT共同调节共刺激性受体CD226活性，调控T细胞抗肿瘤免疫功能，CD226表达水平与PD-L1抑制剂治疗非小细胞肺癌的临床疗效相关，或可作为PD-1/PD-L1抑制剂疗效预测指标。

(编译 安欣)