会上报告的DESTINY-Breast04研究宣布达到主要研究终点，ADC类药物T-DXd突破了HER2低表达乳腺癌治疗瓶颈，为患者带来了新的治疗选择。(摘要号 LBA3)

研究结果表明在HER2低表达转移乳腺癌患者中，无论激素受体状态如何，T-DXd的无进展生存期和总生存期均显著长于医生选择的化疗。这些结果有可能改善超过一半历史上归类为HER2阴性乳腺癌患者的治疗结局。

DESTINY-Breast04研究是一项双臂、开放标签、全球多中心的Ⅲ期临床研究，探索了T-DXd在HER2低表达乳腺癌患者中的疗效及安全性。该研究入组HER2 IHC1+或IHC2+/FISH-，未接受过HER2靶向治疗，既往转移阶段接受过1~2线化疗方案的晚期乳腺癌患者，如果HR+则至少接受1种内分泌治疗后进展且不能从进一步内分泌治疗中获益的HER2低表达晚期乳腺癌患者，按照2∶1比例随机接受T-DXd(5.4 mg/kg，每3周静脉注射一次)治疗或医生选择的化疗(TPC：卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白紫杉醇)组。主要终点是基于盲态独立中心评估(BICR)的HR+患者的无进展生存期(PFS)，次要终点包括BICR评定的所有患者的PFS、HR+及所有患者的总生存期(OS)、经确认的客观缓解率(ORR)、缓解期(DoR)。并根据IHC评分( 1+ vs. 2+)/ISH-、一线vs.二线既往化疗、HR阳性(既往CDK4/6抑制剂治疗与否)vs.阴性，进行分层分析。

从2018年12月27日至2021年12月31日，在亚洲、欧洲和北美约225个研究中心共计入组557例患者，T-DXd组和TPC组分别入组373例和184例患者，其中，分别有331例(88.7%)和163例(88.6%)为激素受体阳性。在TPC组，分别有51.1%、20.1%、10.3%、10.3%和8.2%接受艾日布林、卡培他滨、白蛋白紫杉醇、吉西他滨或紫杉醇的治疗。两组患者的人口学和临床特征相似，如下图所示。其中，亚洲人群占比近40%，58%为HER2 IHC评分1+，基线肝转移患者约占70%、肺转移患者占比30%以上。在转移性乳腺癌患者中，有超过60%既往接受过≥3线全身治疗。

结果显示，DESTINY-Breast04达到主要终点，BICR评估的HR+患者的PFS，T-DXd组是TPC组的近2倍之多，分别为10.1个月和5.4个月(HR=0.51，95%CI 0.40~0.64，P<0.0001)。关键次要终点结果显示，T-DXd组对比TPC组，BICR评估的总体人群的PFS分别为9.9个月和5.1个月(HR=0.50，95%CI 0.40~0.63，P<0.0001)，仍接近2倍的生存优势。

HR+患者的OS和总体人群的OS，T- DXd组较TPC组延长超过6个月，分别为23.9个月 vs. 17.5个月(HR=0.64，95%CI 0.48~0.86，P=0.0028)和23.4个月 vs. 16.8个月(HR=0.64，95% I 0.49~0.84，P=0.0010)。在短期疗效指标方面，无论激素受体状态如何，T- DXd组均显著优于TPC组，在HR+患者中，T- DXd组确认的ORR为TPC组的三倍(52.6% vs. 16.3%)，DoR延长近4个月(10.7个月vs. 6.8个月);对于HR-患者，两组确认的ORR分别为50.0%和16.7%，DoR分别为8.6个月和4.9个月。探索性终点结果分析显示，对于HR-患者，T- DXd组的PFS较TPC组延长近3倍，分别为8.5个月和2.9个月;OS延长近10个月，分别为18.2个月和8.3个月。

安全性方面，本次公布数据与已知安全性特征一致，总体获益大于风险，中位治疗持续时间T-DXd组为8.2个月，TPC组为3.5个月。治疗终止相关的最常见治疗期不良事件T-DXd组为ILD/肺炎，发生率为8.2%，TPC组为周围感觉神经病变(2.3%);剂量降低相关的最常见治疗中出现的不良事件，T-DXd组为恶心和疲乏(4.6%)，TPC组为中性粒细胞减少(14.0%)。

研究结果显示，T-DXd是第一个与医生选择化疗方案相比，在PFS和OS方面显示前所未有的有统计学意义和临床意义改善的HER2靶向治疗药物，且所有亚组获益程度相似，包括HER2 IHC状态和既往CDK4/6抑制剂使用情况等，该研究确立了HER2低表达mBC患者为新的可靶向治疗人群，T-DXd成为新的标准治疗。意味着T-DXd已经突破了HER2靶向治疗的瓶颈，此后HER2低表达患者将摆脱无药可用的困境。 (编译 韩婧)