美国Dana–Farber癌症研究所Jänne报告，携带KRAS G12C特定突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者，在研药物Adagrasib治疗的缓解率为42.9%，且对脑转移灶也有抗瘤活性。(N Engl J Med. 2022年6月3日在线版 DOI: 10.1056/NEJMoa2204619; 2022 ASCO年会. 摘要号9002)

约1/4的NSCLC患者携带KRAS突变，约13%的NSCLC受KRAS G12C突变所驱动。曾几何时，KRAS突变几乎一直被认为是不可成药的靶点。但2021年，美国FDA批准的Sotorasib就是首个靶向G12C突变的非小细胞肺癌药物。该项代号为KRYSTAL-1的Ⅱ期试验入组抗PD-1/PD-L1免疫治疗和含铂化疗失败的患者，给予Adagrasib 600 mg bid治疗，直至疾病进展、出现不可接受的毒性或死亡。主要终点为盲态独立中央监察委员会评估的客观缓解率(ORR)。

结果显示，截至2021年10月15日，中位随访12.9个月，116例此类患者接受了治疗。在112例基线时有可测量疾病的患者中，确认的ORR为42.9%(48例)，中位缓解持续时间为8.5个月(95%CI 6.2~13.8个月)，中位无进展生存期为6.5个月(95%CI 4.7~8.4个月)。完全缓解1例，部分缓解率为42%，疾病稳定至少6周者逾36%。只有5.4%的患者将疾病进展作为最佳总缓解。

截至2022年1月15日(中位随访15.6个月)，中位总生存期为12.6个月(95%CI 9.2~19.2个月)。估计的1年OS约51%。

基线时约42例有中枢神经系统(CNS)转移。在33例既往接受过治疗的稳定性中枢神经系统转移患者中，中位随访15.4个月，颅内确认的ORR为33.3%(95%CI 18.0%~51.8%)。颅内缓解的中位持续时间为11.2个月，中位PFS为5.4个月。

治疗相关不良事件发生率为97.4%，其中1~2级为52.6%，≥3级为44.8%(包括2例5级事件)，其所致停药率为6.9%。

研究者表示，携带KRAS G12C突变的肿瘤细胞通常会继续增殖，因此可能持续抑制。Adagrasib经过优化，半衰期可长达23小时，且具有穿透中枢神经系统的能力，其临床活性已在其他携带KRAS G12C突变的肿瘤患者被证实，包括结肠直肠癌、胰腺癌、胆管癌和其他癌症。目前正在进行一项确认性的Ⅲ期试验KRYSTAL-12，入组携带KRAS G12C突变的、经治的转移性NSCLC患者，以评估Adgrasib对比多西他赛的疗效 (编译 王利军)