会上报告的I-SPY2研究揭示了抗LAG-3在早期乳腺癌新辅助治疗中的最新研究数据。该研究旨在评估Ⅲ期新辅助试验中该方案取得成功的可能性。使用LAG-3抑制剂和抗PD1疗法的双重免疫阻断使得HR-/HER2-(60%)和HR+/HER2-(37%)的预测pCR率较高。新的Imprint signature筛选出最有可能从这种积极治疗方案中受益的HR+患者。(摘要号 GS5-03)

REGN3767(Fianlimab)是一种完全人源化的高亲和力mAb，可结合并阻断淋巴细胞活化基因3(LAG-3)。LAG-3，是包括T细胞在内的免疫细胞上表达的细胞表面分子，其通过与MHC Ⅱ的结合，从而抑制T细胞的增殖和活化。REGN3767能阻断LAG-3/MHC Ⅱ驱动的T细胞抑制作用。LAG-3常与PD-1共表达。Cemiplimab是一种PD-1抑制剂，目前已获批用于NSCLC和皮肤鳞状细胞癌治疗。

既往研究显示，帕博利珠单抗+标准化疗能改善乳腺癌患者的预后。临床前数据显示，抗LAG-3+抗PD-1能产生协同增效的作用。针对既往未接受过治疗的晚期黑色素瘤患者，Ⅰ期扩展队列(80例，既往未接受过PD-1/PD-L1治疗)Cemiplimab+REGN3767的ORR为64%。RELATIVITY-047的Ⅱ/Ⅲ期随机对照试验(RCT)中，纳武利尤单抗+Relatlimab和纳武利尤单抗+安慰剂的中位PFS分别为10.1个月和4.6个月(P=0.006)，这些均为REGN3767+Cemiplimab+化疗的理论基础。

I-SPY 2(基于影像和分子分析预测治疗效果的系列研究调查)是一项针对早期乳腺癌新辅助治疗的适应性Ⅱ期多中心临床试验，旨在快速发现较标准治疗更为有效的新药或联合治疗方案。在I-SPY 2研究中，对比共同的对照组，可同时自适应多个试验治疗组。

Cemiplimab+ REGN3767+紫杉醇(Cemiplimab+ REGN3767)的评估包含了3种HER2阴性生物标志物特征：所有的HER2-者，三阴性乳腺癌(TNBC)，HR+/HER2-者，主要终点为病理完全缓解(pCR)。

入组标准：肿瘤≥2.5 cm女性患者;HER2-或MP高风险HR+患者。治疗方案为12个周期、每周一次紫杉醇80 mg/m2联合4个周期、每3周一次Cemiplimab 350 mg以及4个周期、每3周一次的REGN3767 1600 mg，然后为4个周期、每2周一次多柔比星/环磷酰胺(AC)。对照组为12个周期、每周一次紫杉醇，然后为4个周期、每2~3周一次的AC。

Cemiplimab/REGN3767可在3/10个指定分型中完成：HER2-、HR-/HER2-和HR+/HER2-。为符合不断变化的治疗标准，使I-SPY 2与外部数据构建包含了“最佳”替代疗法的“动态对照”，并估计Cemiplimab/REGN3767优于动态对照的可能性。使用治疗前基因表达数据和ImPrint signature评估反应预测亚型(免疫+亚型与免疫-亚型)。

患者的基线特征见下图(所有的HER2-者)，Cemiplimab+ REGN3767组有76例患者，对照组有350例患者。

有效性分析结果显示，所有HER2-者和对照组的估计pCR率分别为44%和21%;HR-/HER2-者和对照组分别为53%和29%;HR+/HER2-者和对照组分别为36%和14%。Cemiplimab+ REGN3767+紫杉醇方案在所有3种生物标志物特征的患者人群中均显示出pCR的改善， 同时也降低了残余肿瘤负荷(RCB)分级。

治疗相关不良反应方面(非免疫相关)，发生率相差≥10%的不良反应主要包括：疲劳、头痛、腹泻、丙氨酸氨基转移酶升高等。Cemiplimab+ REGN3767组和对照组的肺栓塞发生率分别为2例(3%)和1例(0.3%)，脓毒症分别为5例(7%)和2例(1%)。

免疫相关不良反应方面，Cemiplimab+ REGN3767组有40例(53%)患者出现免疫相关不良事件(irAEs)，63%的irAEs发生在治疗开始>12周，较常见的有甲状腺功能减退症、肾上腺功能不全/垂体炎，没有4级及以上irAEs。

ImPrint检测——新辅助免疫治疗应答的53基因特征，用于预测HR-/HER2-和HR+/HER2-乳腺癌患者对新辅助免疫治疗的应答。该检测基于I-SPY 2研究中帕博利珠单抗治疗组的结果，并在度伐利尤单抗/奥拉帕利组中进行独立验证。而后与Agendia公司合作开发了这种诊断工具：ImPrint。

在Cemiplimab+ REGN3767组的76例患者中，根据ImPrint检测，分为Immune-组(48例)和Immune+组(28例)，47%的TNBC患者为Immune+，28%的HR+/HER2-患者为Immune+。

根据HR状态和Immune+/-的情况对pCR进行分析。结果显示，HR-/HER2-和HR+/HER2-中Immune+的患者，接受Cemiplimab+ REGN3767治疗的pCR率分别高达82%和91%。

研究者使用ImPrint检测对Cemiplimab+紫杉醇组的结果也进行了分析。研究发现，用LAG-3抑制剂和抗PD1抑制剂的双重免疫疗法能使三阴性乳腺癌或者luminal B型HER2阴性乳腺癌的pCR率得到很大提高，尤其可以使经ImPrint signature筛选出的免疫反应型乳腺癌获得非常好的pCR率，总体来看，Cemiplimab+ REGN3767显示出较高的有效率，无论是在TNBC还是HR+/HER2-患者中。ImPrint检测有助于识别最可能从免疫检查点抑制剂治疗中获益的人群。联合REGN3767与治疗相关不良事件的升高有关，并有3例1型糖尿病。目前的研究数据支持进一步评估较低剂量REGN3767联合Cemiplimab+紫杉醇的安全性。

(编译 张萍)