今年夏天在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的辅助拉帕替尼和/或曲妥珠单抗优化治疗（ALTTO）研究结果引发了巨大争议。ALTTO研究表明，在术后标准的曲妥珠单抗联合拉帕替尼疗法没有延长HER2阳性早期乳腺癌患者的生存期。

许多研究人员认为，肿瘤缩小（病理完全缓解，pCR）是该治疗方法延长生命的一个早期信号。他们希望ALLTO研究将证实NeoALTTO信号和联合用药可延长生存期。（源自medscape网站）

美国斯坦福大学的George Sledge表示，这让研究人员以及整个领域都很失望。ASCO主席Clifford Hudis指出，此结果对未来乳腺癌药物研究有重大而深远的影响。

虽然pCR能否预测生存改善饱受质疑，但美国食品药品监督管理局（FDA）仍保持沉默。FDA深信pCR的预后价值，在2012年颁布了一个指导草案，概述了诱导pCR用于临床可加速药物批准。理论上，这就可以缩短昂贵的试验时间，节省开支。

Hudis表示，FDA和其他许多人都认为，pCR率提高是替代生存期延长的一个优先指标。如果一个方案能诱导pCR率更高，那么它应该应用于辅助治疗来延长生存期。如果以其作为准则是正确的，那么就可以在辅助治疗试验设计和投入中节约大量时间和经费。

FDA加速审批指南草案，让帕妥珠单抗（Perjeta，Genentech）在2012年就进入了市场。这是在neoSphere（Lancet Oncol. 2012；13:25）和TRYPHAENA（Ann Oncol.2013；24:2278）研究pCR结果的基础上通过的。正在进行的 Aphinity研究在几年后才会公布结果，那时才能知道帕妥珠单抗诱导pCR能否转化为生存期延长。但在Neoaltto和ALTTO研究后，Aphinity结果似乎不太明确，pCR预测生存期的作用已成为一个争论焦点。

尽管在ASCO会议上宣告pCR失败，但还是出现了一些反对的声音。美国加利福尼亚大学的LauraEsserman认为，pCR绝对可以很好地预测生存期，pCR并没有退出FDA的指导草案。FDA的发言人表示，虽不能提供一个制定出最终指南时间表，也不能进一步评论，但其正在完善中。

作为I-SPY 2研究的主要研究者，Esserman认为有充足的理由支持pCR。I-SPY 2研究的目的是加速药物开发，而pCR是其主要评效指标。事实上，在2012年，Esserman等的I-SPY研究结果表明：pCR可以预测后期生存（J clinoncol.2012；30:3242）。

但美国印第安那大学的Kathy Miller认为，对于雌激素受体阳性患者的生存预期，pCR并非一个完美替代，但对于三阴性或 HER2阳性/激素受体阴性的患者的生存预期，它是一个更好的替代指标（虽仍不完美）。很大程度上，I-SPY结果来源于三阴性HER2阳性患者，研究者需要了解和认识到ALTTO研究中经验：基于pCR的获益未被证实，这种事情肯定还会出现。

I-SPY的研究者Esserman和Don Berry表示：他们不赞成pCR不能预测生存期作用这一说法。Berry认为，ASCO会议的关于新辅助评效相关性结论是基于ALTTO研究而不是复制NeoALTTO研究。这些结论是基于统计学意义的误解或缺乏了解，即neoALTTO研究中pCR有统计学意义，而ALTTO研究最终无病生存没有统计学意义。进一步解释为：统计学意义并不意味着真实，缺乏统计意义也并不意味着虚假。对于两项研究中的不同人群使用一致性参数检验也是一个争议，此外，还有许多可解释ALTTO研究令人意想不到的结果，如雌激素受体状态、淋巴结转移情况和治疗持续时间与顺序。

Esserman 表示，“ALTTO研究没有阻止pCR的加速进展。这是一个重要的检测模型。我真不明白我们为什么要放弃这一方法，为什么我们要重回到老路子——我们要15年才能获得药物批准？”

持相反观点的Miller博士表示，I-SPY研究组试图忽略-ALTTO研究结果和依赖pCR作为替代的潜在意义，但加速审批及其潜在影响，可能会有风险。想想有多少患者会应用这种快速审批的药物，花费巨大，毒性高，而且并不能延长生存期。

Miller和Esserman一致认为：ALTTO研究的影响正在增加。Esserman认为，ALTTO研究结果造成了大众的困惑，但I-SPY研究前途是光明的，pCR将是最终的评效指标。这条路继续下去才能改变药物审批通过所需的时间。研究者一定要继续开展这项研究，不能放弃。

（编译 阳泽龙  审校 黄焰）

解放军307医院乳腺外科 黄焰教授述评

由ALTTO研究引发的关于pCR能否作为生存改善替代终点的争论令人深思。事实上，从20年前的NSABP B-18和B-27研究开始，大型新辅助化疗随机对照研究大多数未能验证pCR率的提高能转化为生存获益，虽然发现同一方案获得pCR者比未获得者生存显著改善。FDA启动的一项名为“CTNeoBC” 的大型Meta分析结果今年2月公布，12项国际新辅助化疗的汇总分析未能验证pCR可作为EFS和OS改善的替代性终点（Lancet.2014年2月13日在线发表）。这不得不引起临床医生和药物研发者的高度重视。现有证据并不支持药物审批走“pCR捷径”，而pCR与生存的关系尚需更深入的研究。