美国梅奥诊所Chen等报告的一项病例系列研究中，胰腺导管腺癌先证者(PDAC先证者)中9种癌症综合征相关基因中致病性种系变异(PGV)的存在与一级亲属6种癌症风险的增加相关。这些基因特异性的PDAC风险和PDAC之外的癌症风险可能为临床医生提供合理解释，可为一级亲属进行基因级联检测的相关性和重要性提供支持性建议，以提高检测的接受度。(JAMA Oncol. 2023年5月18日在线版)

PDAC先证者一级亲属中，携带癌症综合征相关基因的致病性或疑似致病性PGV者的癌症风险增加，这鼓励予以级联基因检测。迄今为止，尚无针对特定基因的癌症发展的无偏倚的风险评估。

该研究纳入携带9种癌症综合征相关基因(ATM、BRCA1、BRCA2、PALB2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和CDKN2A)中一种PGV的PDAC先证者的一级亲属，旨在量化分析其发生PDAC和PDAC之外的癌症的风险。

本病例系列队列聚焦于在特定癌症综合征相关基因中携带PGV的PDAC先证者的一级亲属。该队列包括在梅奥诊所胰腺研究生物样本资源登记处登记的临床确诊的患者，并进行种系基因检测;总共从4562名接受癌症综合征相关基因检测的受试者的前瞻性研究登记中提取了234名携带PGV的PDAC先证者，通过问卷调查获得人口统计学特征和癌症相关家族史。2000年10月1日至2021年12月31日进行数据收集。

对于PDAC先证者，通过临床检测获得9种癌症综合征相关基因中PGV存在的基因检测结果。先证者报告了一级亲属中发生的癌症(卵巢癌、乳腺癌、子宫体癌或子宫内膜癌、结肠癌、恶性黑色素瘤和胰腺癌)。研究者使用标准化发病率(SIR)估计携带PGV的PDAC先证者的一级亲属的癌症风险。

结果共有234例PDAC先证者(平均年龄62.5岁±10.1岁;男性124例;219例白人;225例非西班牙裔或非拉丁裔)的一级亲属1670人(平均年龄58.1岁±17.8岁;男性853例)被纳入研究。BRCA1(SIR=9.49，95%CI 3.06~22.14)和BRCA2(SIR=3.72，95%CI 1.36~8.11)基因变异的先证者的女性一级亲属患卵巢癌的风险显著增加。

BRCA2变异的乳腺癌风险更高(SIR=2.62，95%CI 1.89~3.54)。子宫体癌或子宫内膜癌(SIR=6.53，95%CI 2.81~12.86)和结肠癌(SIR=5.83，95%CI 3.70~8.75)的风险在携带Lynch综合征错配修复变异的先证者一级亲属中增加。

ATM(SIR=4.53，95%CI 2.69~7.16)，BRCA2(SIR=3.45，95%CI 1.72~6.17)，CDKN2A(SIR=7.38，95%CI 3.18~14.54)以及PALB2(SIR=5.39，95%CI 1.45~13.79)的变异也增加了PDAC的风险。CDKN2A变异先证者的一级亲属患黑色素瘤的风险升高(SIR=7.47，95%CI 3.97~12.77)。

(编译 高媛)