美国ASCO原指南专家小组重新召开会议审查来自EMERALD研究的证据，并审查和批准修订后给出了新版指南推荐建议。(J Clin Oncol. 2023年5月17日在线版)

既往的两份ASCO指南讨论了在激活雌激素受体基因配体结合域(ESR1突变)中功能获得性突变中检测的作用，用以指导激素受体阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的转移性乳腺癌(MBC)的治疗，但得出结论的数据不足，不推荐常规检测。

EMERALD试验是一项国际、开放标签、随机Ⅲ期试验，该试验评估了口服选择性雌激素受体降解剂Elacestrant与内分泌单药治疗(标准治疗SOC)在经治的、雌激素受体(ER)阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者(包括ESR 1突变肿瘤患者)中的疗效和安全性，为更新先前的ASCO MBC指南提供了强有力的信号。

方法

研究者进行了有针对性的电子文献检索，以确定该患者群体中的任何其他Ⅲ期随机对照试验。未发现其他随机对照试验。

证据审查

EMERALD试验将绝经后晚期乳腺癌女性或男性随机分配至每日一次口服Elacestrant 345 mg(239例)或医生选择的标准的内分泌治疗(ET)联合氟维司群、阿那曲唑、来曲唑或依西美坦单药治疗(238例，SOC对照组)。SOC对照组允许重新引入既往治疗，不允许与靶向药物如Alpelisib或依维莫司联合治疗。

符合条件的患者在一线或二线ET治疗后癌症进展，并且在之前的治疗中接受过CDK4/6抑制剂联合ET治疗。主要终点是所有患者(477例)以及循环肿瘤DNA(ctDNA)中检测到ESR1突变患者(228例)的无进展生存期(PFS)。

与SOC相比，在整个研究人群(HR=0.70，95%CI 0.55~0.88，P=0.002)，以及ctDNA中ESR1突变的患者(HR=0.55，95%CI 0.39~0.77，P=0.0005)中，使用Elacestrant的PFS都有所改善。

在ESR1突变病例中，Elacestrant组的中位PFS为3.8个月，SOC组的中位PFS为1.9个月，Elacestrant组和SOC组的6个月PFS率分别为41%和19%。在未检测到ESR1突变的患者中，与SOC ET相比，Elacestrant对PFS没有显著改善(HR=0.86，95%CI 0.63~1.19，P=0.308)。

在总人群中，每组的客观缓解率为4%;在可检测到ESR1突变的患者中，Elacestrant组和SOC ET组之间的差异无统计学意义(7.1% vs. 4.7%;P=0.455)。Elacestrant治疗比SOC ET有更多的毒性，包括恶心和呕吐。根据ASCO的方法，使用GRADE标准对试验报告进行评估，发现证据的确定性高。

更新建议

为了帮助选择治疗方法，专家小组建议对ER阳性、HER2阴性MBC患者，在ET复发或进展时(联合或不联合CDK4/6抑制剂)进行ESR1突变的常规检测。由于ESR1突变是在治疗过程中的选择压力下产生的，在原发肿瘤中通常无法检测到，因此应该对进展时获得的血液或组织样本进行美国临床实验室促进法案修正案认证的检测。

基于血液的ctDNA由于其灵敏度更高而被优选。如果不尽早选择，也应进行PIK3CA突变检测，以指导进一步的治疗。肿瘤或ctDNA检测仍为ESR1野生型的患者，可能需要在随后的进展中重新检测，以确定是否出现了ESR1突变(类型：循证，利大于弊;证据质量：高;推荐强度：强)。

既往接受ET和CDK4/6抑制剂治疗的晚期乳腺癌患者如果选择继续以ET为基础的治疗方法，有几种治疗选择。对于既往接受过CDK4/6抑制剂治疗和ESR1野生型肿瘤的患者，适当的后续ET选择包括氟维司群、芳香化酶抑制剂或他莫昔芬单药治疗，或ET联合靶向药物如Alpelisib(用于PIK3CA突变的肿瘤)或依维莫司。

对于既往接受过CDK4/6抑制剂治疗和可检测到ESR1突变的患者，治疗选择包括Elacestrant或其他ET单独或与靶向药物如Alpelisib(用于PIK3CA突变的肿瘤)或依维莫司联合使用。虽然Elacestrant具有与SOC ET单药相当或更高的活性，但目前尚无安全性数据。

(编译 万珊珊)