美国犹他大学Agarwal等报告，与作为转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者一线治疗的标准治疗方案相比，他拉唑帕利联合恩扎鲁胺在影像学无进展生存期(rPFS)方面产生了具有临床意义且具有统计学意义的改善。最终的总生存期数据和额外的长期安全性的随访将进一步阐明联合治疗对伴有或不伴有肿瘤同源重组修复(HRR)基因改变患者的临床益处。(Lancet. 2023年6月4日在线版)

PARP和雄激素受体活性的共抑制剂可能有抗肿瘤活性，且不受参与HRR的DNA损伤修复基因改变的影响。为了比较联用他拉唑帕利对比单用恩扎卢胺治疗mCRPC患者时的疗效和安全性，该项随机双盲、Ⅲ期试验(TALAPRO-2)自26个国家/地区的223家相关机构纳入正在接受雄激素剥夺治疗的无症状或轻度症状的mCRPC男性患者(≥18岁;在日本要求≥20岁)。

患者等比分予他唑帕尼(0.5 mg)联合恩扎卢胺(160 mg)或安慰剂联合恩扎卢胺一线治疗，分层因素包括HRR基因改变状态(缺陷型 vs. 完整型/未知型)、去势敏感环境中延长生命的既往治疗(多西他赛/阿比特龙，或两者均用：是 vs. 否)。

他拉唑帕利或安慰剂为盲法给药，而恩扎卢胺是开放标签给药。主要终点是盲态独立中心审查委员会在意向性治疗人群中评估的rPFS。

结果显示，2019年1月7日至2020年9月17日，联用他拉唑帕利组和单用恩扎卢胺组分别随机分配患者402例和403例，关于rPFS的中位随访时间分别为24.9个月(IQR：21.9~30.2个月)和24.6个月(IQR：14.4~30.2个月)。

在按计划开展的主要分析中，联用他拉唑帕利组和单用恩扎卢胺组的中位rPFS分别为未达到(95%CI 27.5个月~未达到)和21.9个月(95%CI 16.6~25.1个月;HR=0.63，95%CI 0.51~0.78，P<0.0001)。HRR基因突变患者的rPFS获益最大(HR=0.46，95%CI 0.30~0.70，P=0.0003)，但不携带HRR突变的患者也有获益(HR=0.66，95%CI 0.49~0.91，P=0.0092)。总生存数据还不成熟。

联用他拉唑帕利组最常见的治疗中出现的不良事件是贫血、中性粒细胞减少和疲劳;最常见的3~4级事件是贫血(46%)，该事件在减量后有所改善，只有33例(8%)因贫血而停用他拉唑帕利;≥3级中性粒细胞减少(18%)和≥3级血小板减少(7%)也较常见。联用他拉唑帕利组未见治疗相关的死亡事件，在单用恩扎卢胺组有2例(<1%)。

研究解读

美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心Abida指出，这项研究的主要优势是通过最先进的基因组检测方法进行了前瞻性分层，这是理解非HRR突变mCRPC联合治疗潜在益处的关键;而总生存为次要终点则是缺点，因为对于HRR基因突变的患者而言，联合用药的rPFS获益并不能证明比序贯治疗的临床获益更大。尽管如此，TALAPRO-2为无HRR改变的患者提供了迄今为止最有说服力的获益证据。

不过，任何一种雄激素受体与PARP抑制剂的组合是否都应该成为mCRPC患者的标准选择尚不清楚。首先，对于携带BRCA突变的患者，3项Ⅲ期研究证实了第二代激素药物联合PARP抑制剂的rPFS获益，但需要总生存期的获益来证实早期联合疗法优于目前这两种活性药物的序贯疗法;其次，对于非HRR突变的mCRPC，TALAPRO-2提供了迄今为止最令人信服的证据证明联合用药的rPFS获益，但这种获益在BRCA突变的mCRPC患者中则较小，且还不能确定这种获益在HRR完整型疾病中是否为协同作用所致，还是受限的生物标志物检测技术在非HRR突变队列中未能检出HRR缺陷型肿瘤所致。

(编译 段晶耀)