《自然》杂志发表的两篇研究显示，Y染色体或许与肿瘤侵袭性和扩散相关。其中一项研究显示，胱癌中常见的Y染色体丢失（LOY）现象与不良预后有关，LOY会促进T细胞衰竭、导致抑制性微环境并带来更强的肿瘤侵袭性。另一项研究显示，Y染色体上的基因产物组蛋白去甲基化酶KDM5D会抑制上皮细胞连接和MHC1表达，这会削弱癌细胞粘附性、增强免疫逃逸能力，帮助结直肠癌细胞扩散。（Nature.   2023年6月21日在线版）

近年来一些研究显示，Y染色体除了在决定性别和精子形成中发挥作用，还具有一些其他生理功能。有研究显示，造血细胞Y染色体丢失与老年男性多种疾病包括多种肿瘤风险升高相关，其中就包括膀胱癌。

研究者根据正常膀胱尿路上皮中表达的18个Y染色体编码基因创建了一个表达特征评分，将来自TCGA的300例局晚肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者的数据评分分组，发现低Y染色体表达组的患者，总生存期明显比高表达组要短，Y染色体上的4个基因（KDM5D、UTY、TBL1Y、ZFY）低表达也与预后不良有关。研究者分析发现，Y染色体表达的极端下调与多达12种类型肿瘤风险升高有关。

研究者以会自然丢失Y染色体的MB49膀胱癌细胞系进行了实验。在体外培养中，Y染色体存在与否其实并不影响癌细胞的生长，两组增殖水平非常一致，但当把癌细胞注射进小鼠皮下时出现差异，Y-癌细胞在小鼠体内生长的速度达到Y+癌细胞的两倍。

在缺乏T/B/NK细胞的

小鼠中，Y染色体是否缺失不影响癌细胞生长。通过CRISPR系统敲除Y染色体重复上述实验得到类似结果。研究者对小鼠肿瘤进行了转录组测序，发现Y-肿瘤中，总CD8+T细胞和免疫抑制性巨噬细胞占比增加，同时PD-L1表达也增加。

对TCGA数据库中尿路上皮性膀胱癌测序结果的分析也支持这一结论。Y染色体低表达组中，CD8+T细胞的免疫检查点分子PD-L1、LAG3、TIM3表达都有所增加，T细胞耗竭标志物也增加。提示LOY促进了肿瘤微环境中的T细胞耗竭。

肿瘤对抗PD-1治疗的敏感性更好。研究者也分析了抗PD-L1药物阿特利珠单抗的临床研究IMvigor210的数据，其中Y染色体低表达的膀胱癌患者在治疗后预后更好。

研究者分析了Y染色体中具体起到关键作用的基因，明确KDM5D和UTY的功能缺失导致了后续的抗肿瘤免疫抑制。

另一项研究显示，KDM5D是KRAS介导的STAT4激活驱动上调的基因，它会抑制上皮细胞紧密连接调节因子和主要组织相容性复合体Ⅰ类复合物，并由此破坏结直肠癌细胞连接的完整性、使癌细胞更容易逃避免疫系统的监视。

两项研究显示，在膀胱癌中，Y染色体表现出保护作用，但在结直肠癌中，Y染色体基因是有害的。同期刊载的述评指出，这种截然相反的效应，提示背景对讨论肿瘤生物学的重要性，可能不仅有器官类型的影响，还可能因肿瘤在器官中的位置或其他突变的存在而不同。

（编译 韩佳）