美国MD Anderson癌症中心Westin报告，早期复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者，中位随访47.2个月后，阿基仑赛注射液(Axicabtagene ciloleucel，axi-cel)对比标准二线治疗显著改善总生存期，患者死亡风险降低27.4%。(摘要号LBA107;N Eng J Med. 2023年6月5日在线版)

大B细胞淋巴瘤患者使用了近30年的二线治疗标准，终于有望迎来改变。过去30年里，复发/难治性LBCL的二线标准疗法是挽救性化疗和大剂量化疗联合自体干细胞移植。50%的患者不合适或无法接受HDT-ASCT治疗,预后较差，无法从当前标准二线治疗中获益，最终只有10%左右的R/R LBCL患者在接受HDT-ASCT后能够实现长期生存。随着CAR-T技术的成熟，学界开始探究二线治疗首选CAR-T疗法还是先化疗，若患者不应答再用CAR-T疗法，于是研究者发起了Ⅲ期随机研究ZUMA-7研究。

该研究纳入早期复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者，等比分予阿基仑赛或标准治疗(有应答者接受2~3个周期的化学免疫治疗，然后进行大剂量化疗和自体干细胞移植)。主要终点为无事件生存期(EFS)，关键的次要终点为缓解率和总生存率。之前的主要结果分析显示阿基仑赛二线应用显著改善EFS。阿基仑赛组和标准治疗组分别有180例和179例患者。

此次报告的是第一例患者随机分组后的5年预设OS分析结果，长期随访结果显示，首例患者被随机分组5年后，中位随访47.2个月，阿基仑赛组和标准治疗组分别有死亡患者82例和95例，中位总生存期分别为未达到和31.1个月，估计的4年总生存率分别为54.6%和46.0%(HR=0.73，95%CI 0.54~0.98，P=0.03)。也就是说，与现行的标准治疗相比，阿基仑赛将患者的死亡风险降低27%。

在意向性治疗人群中，阿基仑赛组的生存率增高，其中包括74%的原发难治性疾病患者和其他高危特征的患者。阿基仑赛组和标准治疗组研究者评估的中位无进展生存期(PFS)分别为14.7个月和3.7个月，估计的4年PFS率分别为41.8%和24.4%(HR=0.51，95%CI 0.38~0.67)。在所有关键的患者亚组中，总生存期和PFS获益一致，均有利于阿基仑赛。

在标准治疗组中，有102例患者(57.0%)由于疾病进展或不应答而接受了后续细胞免疫治疗，其中79例患者(77.5%)接受的是阿基仑赛治疗。

阿基仑赛组，3级细胞因子释放综合征发生率为6%，≥3级神经系统事件发生率为21%。未见新的治疗相关死亡事件。阿基仑赛组的76例患者(44.7%)和标准治疗组53例患者(31.5%)报告任意级别感染;两组分别有28例(16.5%)和20例患者(11.9%)报告3级或以上级别的感染。

研究解读

研究者指出，这是近30年来LBCL的二线治疗首次在总生存上取得阳性结果。该研究有望改写复发/难治性大B细胞淋巴瘤的二线治疗模式，为患者带来获益更大的治疗方案，自体干细胞移植不再是首次复发LBCL患者的最优选择。这一重磅研究成果同步刊登在《新英格兰医学杂志》。

研究者认为，以后在面对复发/难治性LBCL患者时，医生的第一个问题不应该是“这名患者是否适合自体干细胞移植”，而是“患者的一线治疗是多久以前的事”;若患者接受一线治疗的时间不到一年(大约75%的患者)，那么二线治疗的首先方案应该是CAR-T细胞疗法，而不是自体干细胞移植。

阿基仑赛注射液是复星凯特从美国Kite Pharma引进Axi-cel技术，并获授权在中国进行本地化生产的自体靶向CD19 CAR-T细胞治疗药品。基于ZUMA-7关键试验的优异数据，Axi-cel分别于2022年4月和10月，获美国FDA和欧盟批准用于复发/难治性LBCL的二线治疗。2022年10月，国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)公示阿基仑赛注射液LBCL二线适应证(用于“一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后12个月内复发的成人大B细胞淋巴瘤”)的中国上市注册申请被纳入优先审评。

(编译 杨阅馨 吴曦)