中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头的LEONARDA-1试验显示，来罗西利(150 mg，bid)加氟维司群可显著改善HR+/HER2-内分泌耐药的晚期乳腺癌(BC)患者的无进展生存期(PFS)和ORR，并显示出良好的耐受性和安全性。(摘要号 1017)

来罗西利(GB491)是一种新的口服CDK4/6抑制剂，每日连续给药，在先前的临床试验中显示出抗肿瘤反应和差异化的安全性和耐受性。LEONARDA-1是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，旨在评估来罗西利联合氟维司群在绝经前/围绝经期或绝经后、HR+、HER2-局部晚期或转移性BC患者中的疗效。这些患者在既往内分泌治疗后复发或进展。既往一线化疗治疗转移性乳腺癌的患者也可入组。绝经前/围绝经期患者也接受戈舍瑞林治疗。

患者按1︰1的比例被随机分配接受来罗西利(150 mg/bid，po，d1~28，q4w)或安慰剂加氟维司群治疗。主要终点是研究者基于RECIST v1.1标准评估的无进展生存期(PFS)。次要终点包括BICR评估的PFS、总生存期(OS)、反应评估、安全性和耐受性、药代动力学(PK)概况。

截至2022年12月2日，275例患者被随机分配，137例接受来罗西利加氟维司群，138例接受安慰剂和氟维司群。来罗西利加氟维司群组的中位随访时间为7.36个月(0.03~11.93 +个月)，安慰剂和氟维司群组为7.33个月(0.03~11.27个月)。

两组基线特征平衡(中位年龄分别为54岁和53.5岁，41.6%和44.9%的患者为绝经前/围绝经期，64.2%和62.3%的患者有内脏转移，24.8%和26.1%的患者主要对既往内分泌治疗耐药，分别有28.5%和29.0%的患者因转移性疾病接受了一次化疗)。

在截止日期，观察到125例PFS事件，来罗西利加氟维司群组的中位PFS为11.07个月，安慰剂加氟维司群组的中位PFS为5.49个月(HR=0.458，95%CI 0.317~0.661，P<0.001)。在可测量疾病的患者中(240例，87.3%)，来罗西利加氟维司群组的客观缓解率(26.9%，2.5%完全缓解)显著高于安慰剂加氟维司群组(9.9%，0%完全缓解)。在绝经前/围绝经期和绝经后患者中观察到来罗西利的获益一致。

来罗西利加氟维司群组与安慰剂加氟维司群组最常见的不良事件为中性粒细胞减少症(90.5% vs. 4.3%)、白细胞减少症(86.9% vs. 6.5%)、贫血(34.3% vs. 10.1%)、血小板减少症(19.7% vs. 3.6%)和腹泻(19.7% vs. 3.6%)。

来罗西利加氟维司群组中有46.7%的患者报告了3~4级中性粒细胞减少症(3级：41.6%;4级，5.1%)，而安慰剂加氟维司群组为0%。两组均未报告≥3级的腹泻。来罗西利加氟维司群组因不良反应导致的停药率为0.7%，安慰剂加氟维司群组为0%，两组的严重不良反应率分别为5.8%和8.0%。

研究解读

徐兵河院士指出，Lerociclib+氟维司群也在预后较差的这部分人群中表现出不错的疗效，比如，在转移和复发期接受过一线化疗的患者，风险比(HR)仅为0.286;在原发性耐药的患者，HR为0.274;在绝经前/围绝经期原发性耐药的患者，HR为0.496;而在肝转移患者中，HR为0.487。针对既往内分泌治疗失败的乳腺癌患者，这项研究将有助于填补其探索领域的空白，提高患者的生存率和用药安全性。Lerociclib的出现，为过去这部分难以医治的肿瘤患者带来了希望，此药物显著的安全性和疗效，将有望改善他们的生存质量。

基于HR+肿瘤的生物学行为对内分泌治疗和化疗反应的高度差异，HR+/HER2-的乳腺癌治疗十分复杂。更为棘手的是，即使在接受治疗后的十年或更长时间内，HR+/HER2-的乳腺癌患者仍要面临疾病复发的风险。

虽然内分泌耐药是治疗的主要问题，但不能仅局限于对患者的内分泌耐药后治疗，应当重点评估治疗方案各方面的患者获益情况，包括安全性。例如，既往氟维司群联合CDK4/6抑制剂的临床试验数据表明，可以为患者带来生存获益，解决内分泌的耐药问题。但令人遗憾的是，CDK4/6抑制剂造成的不良反应限制了其在乳腺癌患者群体中临床的应用，如血液性毒性、胃肠道毒性、肝功能异常、静脉血栓栓塞和皮肤不良反应等。

Lerociclib将有望作为HR+/HER2-晚期乳腺癌现有标准治疗方案的重要补充，成为优选的CDK4/6抑制剂，特别针对于因化疗出现的骨髓抑制、胃肠道/肝功能异常以及耐受性差的患者。尽管LEONARDA-1研究中总生存期(OS)数据尚不成熟，但通过接下来更长时间的随访数据，有望验证现有研究数据所表现出的生存趋势。

(编译 曹莉)